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（来源：华泰证券研究所）

全球GLP-1产品空缺较大，并购潮有望持续

我们认为GLP-1已展现较大的市场潜力，而目前海外MNC仅诺和诺德和礼来两巨头销售领先，但尚未形成完整产品矩阵，其他MNC产品仍处于临床阶段，竞争格局尚未定型，产品空缺较大。而23年至今国产GLP-1出海交易频现，我们认为国产GLP-1产品竞争力不输海外，其中GLP-1口服小分子、GLP-1/GIP、GLP-1/GIP/GCGR、GLP-1/GCGR/FGF21、ActRII等靶点不乏临床进展领先的优质资产，未来有望借助BD进军全球市场。

GLP-1全球大市场，MNC并购需求涌现

我们认为GLP-1有望接力PD-1成为下一个重磅产品系列，全球并购潮有望持续，基于：1）市场规模大：2024年全球GLP-1销售额已突破500亿美金，2030年有望超1300亿美金（Evaluate Pharma），且由于适应症多、人群基数大、用药时间长，我们预期未来GLP-1市场规模有望持续攀升；2）迭代类型多：不同于PD-1/PD-L1的单一靶点，GLP-1系列除已上市的单靶点GLP-1司美格鲁肽和GLP-1/GIP双靶点替尔泊肽外，可衍生出GCGR、FGF21、CB1、胰淀素、ActRII、MSTN等多靶点，满足更多临床需要；3）全球竞争格局尚未确立：目前仅诺和诺德和礼来两巨头的周制剂GLP-1销售领先，但产品布局不全，其他MNC均处于临床阶段，呈现百舸争流态势。

GLP-1并购方向：长效+口服小分子+多靶点+组合疗法+拓展适应症

1）长效化：安进MariTide每月一次给药，石药集团每月一次长效司美格鲁肽进入临床；2）口服小分子：礼来率先进入全球3期，国产厂家诚益、恒瑞、闻泰、翰森相继授权海外权益；3）多靶点：礼来替尔泊肽率先上市，国内信达玛仕度肽获批在即；乐普医疗和联邦制药GLP-1/GIP/GCGR临床2期；华东医药FIC靶点GLP-1/GCGR/FGF21进入临床2期；4）组合疗法：GLP-1联用胰淀素/CB1有望提高安全性并保留瘦体重；GLP-1联用ActRII和MSTN有望增肌；3）适应症拓展：除减重和降糖外，GLP-1亦有望降低心血管风险、治疗心衰、MASH、慢性肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等。

展望：具备全球竞争力的国产GLP-1系列产品出海正盛，未来可期

尽管以司美格鲁肽为代表的GLP-1单靶点已进入白热化竞争，但市场仍缺乏创新性GPL-1多靶点组合、口服小分子等。近期安进MariTide、诺和诺德胰淀素和CB1等临床数据不及预期，市场亟需减重效果更好、安全性更优、可保留瘦体重、并获得降脂等其他获益的新型GLP-1产品组合，我们认为创新靶点、创新适应症及创新给药方式是MNC或海外投资机构重点关注方向，而国产GLP-1有望凭借优异的临床疗效、卓越的临床效率和高性价比，进军全球市场。

风险提示：药品临床研发失败的风险，临床进展不及预期的风险。

GLP-1并购潮有望持续。2024年全球GLP-1系列产品销售额已突破500亿美金，2030年GLP-1市场有望超1300亿美金（Evaluate Pharma），考虑到GLP-1覆盖人群广、用药时间长、迭代类型多等因素，我们认为GLP-1有望成为PD-1之后更加重磅的产品系列，相较PD-1/PD-L1大部分MNC均曾有布局，目前GLP-1仅诺和诺德和礼来销售领先，其他大多MNC尚处于早期布局阶段且布局不全，我们认为行业空缺较大，并购潮有望持续。

GLP-1系列产品正探索更多研发方向，潜在并购方向较多。

1）方向一：长效化。GLP-1已实现从日制剂向周制剂的演变，安进首创月制剂GLP-1/GIP MariTide，有望进一步提升患者依从性，实现长效化给药；石药集团一月一次长效司美格鲁肽已进入临床。

2）方向二：口服小分子。GLP-1多肽口服剂型生物利用度较低，而小分子吸收利用率较高，但仍需解决代谢副作用问题。全球尚无获批上市的GLP-1小分子，礼来GLP-1小分子率先进入全球3期临床，恒瑞医药和闻泰医药的GLP-1小分子进入国内3期临床。国内BD交易频现，23年11月诚益将GLP-1小分子海外权益授权阿斯利康，24年5月恒瑞将3款GLP-1系列产品海外权益授权与贝恩资本合资成立的子公司，24年12月翰森将GLP-1小分子全球权益授权默沙东，24年12月闻泰医药将GLP-1小分子授权箕星药业，未来亦有望诞生更多BD交易。

3）方向三：多靶点。除GLP-1外，GIP可潜在增强GLP-1减重效果，GCGR有望调控血糖，FGF21有望调节脂质代谢，多靶点产品有望获得更好的减重效果，并治疗MASH、高脂血症适应症等疾病。24年11月，东阳光药将GLP-1/FGF21海外权益授权给Apollo。重点关注联邦制药GLP-1/GIP/GCGR三靶点和华东医药GLP-1/GCGR/FGF21三靶点产品。

4）方向四：组合疗法。胰淀素和CB1有望在减重的同时减少副作用并保留瘦体重，诺和诺德率先布局；ActRII和MSTN有潜在增肌疗效，礼来率先布局，国内来凯医药领先。

5）方向五：适应症拓展。除降糖和减重外，临床显示GLP-1对降低心血管风险、心衰、MASH、慢性肾病、阻塞性呼吸睡眠暂停等多适应症均有助益，有拓展更多适应症的潜力。

国产GLP-1系列产品BD出海正盛，重磅交易可期。23年以来国产GLP-1出海BD交易逐渐涌现，诚益、恒瑞、翰森、东阳光药等已陆续实现GLP-1系列产品出海，我们认为国产GLP-1有望凭借优异的临床疗效、较高的临床效率和性价比，诞生更多重磅BD交易。

与市场认为GLP-1行业已成为竞争激烈的红海市场不同，我们认为：

1）GLP-1市场空间足够大，可容纳较多玩家：对标重磅产品PD-1，24年已有4款PD-1/PD-L1产品销售额超35亿美金，我们认为GLP-1适应症广泛、适应人群众多、用药时间长且产品类型多样化，24年市场规模已超PD-1，且维持高速增长，未来有望容纳多家MNC涌现重磅产品；

2）GLP-1可并购方向较多，国产厂家有望持续迎来BD机会：尽管有较多厂家布局GLP-1系列产品，但由于GLP-1研发方向较多，在某些差异化方向依然是蓝海市场，部分国产厂家有望脱颖而出，如GLP-1小分子提升依从性、GLP-1/GIP/GCGR强化减重效果、GLP-1与FGF21多靶点用于降脂、ActRII用于增肌等，重点关注有BD出海交易机会的国产GLP-1生产商。

GLP-1全球大市场，持续并购空间较大

接力PD-1，GLP-1展现出更大的市场潜力。自21年FDA批准诺和诺德司美格鲁肽治疗成人肥胖症后，GLP-1产品迎来快速增长期，2030年GLP-1市场有望超1300亿美金（Evaluate Pharma），我们认为GLP-1有望成为接棒PD-1的下一个重磅，基于：

1）适应症多，人群基数大：GLP-1可用于治疗减重、降糖、心血管疾病、慢性肾病等多种疾病，其中仅肥胖人群就达8+亿人（2024全球肥胖地图），vs PD-1为泛肿瘤治疗，22年全球新增癌症患者2000万人（WHO）；

2）用药时间长：GLP-1治疗慢性疾病，患者存活期长，可实现长期用药 vs PD-1治疗癌症患者，生存期较短；

3）迭代类型多：不同于PD-1，GLP-1在最初的单靶点注射剂基础上，衍生出口服制剂、双靶点、三靶点、CB1、胰淀素、ActRII、MSTN等多种类型，满足多样化需求。

MNC相继布局GLP-1，行业方兴未艾，持续并购机会涌现。相较PD-1曾经有15家MNC有布局，GLP-1目前仅诺和诺德和礼来周制剂产品销售领先，仅10家MNC拥有GLP-1产品且布局不全面。考虑到GLP-1系列产品的多样化，头部MNC需要构建产品矩阵以增强竞争力，我们认为持续并购依然是未来GLP-1领域的主要方向。

GLP-1方向之一：长效化

安进率先实现每月一次给药，52周减重20%，石药集团布局每月一次司美格鲁肽。GLP-1已实现从一日两次（艾塞那肽，半衰期2.4h）到一日一次（利拉鲁肽，半衰期13h）到一周一次（司美格鲁肽，半衰期7天）的转变，安进的MariTide（AMG133）半衰期14-25天，有望实现一月一次给药。2期临床数据显示，MariTide 52周肥胖不伴有糖尿病试验组平均减重约20%，52周肥胖伴有糖尿病试验组平均减重约17%，所有剂量组均显著减重且52周尚未达到减重平台，安全性较好（因胃肠道副反应停药率＜8%）。我们认为MariTide有望凭借长效化给药，在疗效和安全性与周制剂相当的情况下，占据一定市场份额。此外，石药集团布局每月一次长效司美格鲁肽，已进入临床1期。

GLP-1方向之二：口服小分子，提升依从性

多肽口服生物利用度较低，需提高10-20倍用量。19年9月，口服司美格鲁肽Rybelsus获FDA批准治疗糖尿病，24年1月中国获批治疗糖尿病，减重临床也取得成功。但由于多肽分子量较大，需提高10-20倍用量，需要较高成本并带来较大副作用：1）司美格鲁肽：68周数据显示，注射剂仅需2.4mg用量即可达到15.3%的减重效果（安慰剂调整，下同），而片剂需要50mg剂量才可减重15.6%；2）VK2735（GLP-1/GIP）：注射剂最高剂量组10mg/15mg组可实现13周减重11.2/13.0%，而VK2735片剂在80mg以上剂量组才显示较好的减重效果（80mg/100mg 4周分别减重3.8/6.8%）。

GLP-1小分子：辉瑞&礼来进度较快，follow者众多。

辉瑞：1）Danuglipron为全球首款完成1期临床的GLP-1小分子，辉瑞在23年12月公布2期临床数据，尽管减重效果较好（26周减重4.8-9.4% vs安慰剂增重0.17%，32周减重6.9-11.7% vs安慰剂增重1.4%），但停药率超50%（vs安慰剂40%），且半衰期较短（一日两次用药），不再进入3期临床；2）23年6月，辉瑞第二款GLP-1小分子Lotiglipron由于肝毒性（转氨酶明显升高）副作用停止开发；3）24年7月辉瑞宣布Danuglipron缓释剂型（一日一次给药）将推进关键临床。

礼来：18年以5000万美元首付款+里程碑+专利使用费自中外制药引入临床前GLP-1小分子Orforglipron，23年6月2期临床显示36周减重8.6-12.6%（vs安慰剂减重2.0%），且安全性较好（停药率14-19% vs安慰剂2.0%），目前处于3期临床，礼来预期25年中结束。

国内研发者众多，1期疗效数据难分高下。目前已有多款GLP-1小分子披露1期临床数据，多数产品可在4周达到礼来Orforglipron一期临床12周的疗效（最高减重6.3%，安慰剂调整），其中恒瑞HRS-7535减重5.4%（安慰剂调整），罗氏/Carmot CT-996减重6.1%（安慰剂调整），华东医药HDM1002减重4.9-6.8%，拓臻生物TERN-601减重4.9%（安慰剂调整），疗效数据难分高下。礼来路线的阿斯利康/诚益AZD5004减重2.2%（安慰剂调整），硕迪GSBR-1290 12周减重6.2%（安慰剂调整后）减重效果与礼来Orforglipron相当。

GLP-1小分子安全性：胃肠道副反应为主，早期临床难分伯仲。1）辉瑞23年12月公布Danuglipron治疗肥胖的2期数据，停药率超50%（vs安慰剂40%），恶心发生率73%和呕吐发生率47%均较高，且为一日两次给药，不会推进3期临床，但辉瑞将其优化为缓释剂型，尝试一日一次给药，并于24年7月表示即将推进至关键临床；恒瑞HRS-7535与拓臻TERN-601一期4周均未发生停药；2）礼来23年6月公布Orforglipron治疗减肥的2期数据，安全性较好（26周停药率14-19% vs安慰剂2%），已推进3期临床，但阿斯利康/诚益AZD5004一期4周停药率10%，硕迪GSBR-1290有40.5%的受试者降低剂量且胃肠道副反应较高（恶心89%，呕吐62%），安全性仍有待验证。

国产GLP-1小分子出海正盛，重点关注华东医药。国内多厂家布局GLP-1小分子，其中诚益生物于23年11月以1.85亿美金首付款+18.25亿美金里程碑+分成将GLP-1小分子AZD5004海外权益出售给阿斯利康，恒瑞医药于24年5月将GLP-1小分子（HRS-7535）、GLP-1/GIP双靶点（HRS-9531）和GLP-1/GIP/GCGR（HRS-4729）海外权益以1亿美金首付款+59.25亿美金里程碑+分成授权给与贝恩资本合资成立的子公司，闻泰医药于24年12月将GLP-1小分子VCT220海外权益授权给箕星药业，翰森制药于24年12月将临床前GLP-1小分子HS-10535全球权益授权给默沙东。国内仍有众多在研产品，其中华东医药HDM1002进展最快（国内2期临床，美国5M23获批临床），歌礼制药ASC30有望实现更低频率给药（半衰期60小时）。

GLP-1方向之三：多靶点组合

多靶点协同，有望提高减重效果，并带来其他获益。GLP-1R具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌、在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，而GCGR可参与人体血糖及能量的调节，多靶点组合有望提高减重效果。此外，FGF21有就改善血脂的作用，有望对MASH、高血脂等疾病起效。

礼来替尔泊肽打头阵，探索更强减重组合。1）海外：礼来替尔泊肽分别于22年5月和23年11月获FDA批准治疗降糖和减重，销售快速爬坡（24年销售额164.66亿美金，+208%yoy），Viking的VK2735后来居上，仅13周安慰剂调整后最高减重13%（vs替尔泊肽52周最高减重15.2%），礼来亦布局GLP-1/GIP/GCGR三靶点，减重效果更优；2）国内：信达率先布局GLP-1/GCGR的减重和降糖适应症已分别于24年2月和8月在国内申报上市，恒瑞、博瑞、众生、翰森等多厂家布局GLP-1/GIP双靶点且已展现优异疗效（24周恒瑞HRS-9531 6mg扣安慰剂减重16.7%，24周博瑞BGM0504 15mg扣安慰剂减重18.5%）；联邦制药和乐普医疗GLP-1/GIP/GCGR均已进入2期临床。

联合FGF21，开发降脂相关适应症。FGF21可调节血脂，有望治疗MASH、高血脂等。东阳光药已于11M24将GLP-1/FGF21双靶点HEC88473海外权益以1200万美金首付款+9.26亿美金里程碑授权给Apollo；华东医药另辟蹊径，率先布局GLP-1/GCGR/FGF21三靶点DR10624，为全球First in Class，重度高甘油三酯血症已进入国内2期临床。

GLP-1方向之四：组合疗法

GLP-1探索联用胰淀素、CB1、ActRII、MSTN等，提高安全性，实现增肌。GLP-1早期联用以胰岛素为主，诺和诺德利拉鲁肽/德谷胰岛素和赛诺菲利司那肽/甘精胰岛素分别于2014和2016年上市，2023年销售额分别为4.77亿美元和2.40亿美元。之后更多厂家尝试联用疗法，诺和诺德GLP-1+胰淀素3期临床68周减重20.4%（安慰剂调整后，下同），与礼来替尔泊肽疗效相当；诺和诺德小分子CB1 Monlunabant（INV-202）2a期临床16周减重5.81%，与礼来GLP-1小分子疗效相当。礼来布局ActRII，探寻增肌疗法，48周ActRIIA/B单抗Bimagrumab去脂体重增加4.4%，体重减少5.7%，国内来凯医药领先。

联用胰淀素，有望提高安全性并保留瘦体重

胰淀素增加饱腹感，增强减重效果，减少胃排空，提高安全性，且有望保留瘦体重。胰淀素长期存储于胰腺β细胞，与胰岛素一起分泌到血液中，与胰岛素水平同步升降，具有控制食欲的功能，且能够抑制胰高血糖素分泌。2022年，诺和诺德启动了CagriSima（胰淀素类似物Cagrilintide 2.4mg+司美格鲁肽2.4mg）肥胖3期临床，并于24年12月公布数据，3期68周减重22.7%（vs单药Cagrilintide 11.8% vs单药司美格鲁肽16.1%vs安慰剂2.3%），与GLP-1/GIP双靶点（如替尔泊肽）效果相当，不及公司预期的25%，诺和诺德当日股价下跌18%。

Petrelintide数据表明胰淀素有望保留瘦体重，诺和诺德口服疗法效果优异。Zealand胰淀素Petrelintide已进入2b期，临床前大鼠实验显示，与利拉鲁肽相比，Petrelintide减少脂肪并保留瘦体重且停药后可维持。1b期临床显示，治疗16周Petrelintide每周一次2.4/4.8/9.0mg组分别减重4.8/8.6/8.3%（vs安慰剂减重1.7%），仅9mg组有8%患者因不良反应停药，不良反应率较低（恶心最高33%、呕吐最高8%、便秘最高25%、腹泻最高17%），Zealand已开展2b期临床。诺和诺德正在开发口服和皮下注射GLP-1&胰淀素Amycretin，口服1期临床12周最高减重13.1%（vs安慰剂1.1%），皮下注射1b/2a期36周最高减重22.0%（vs安慰剂2.0%），优于替尔泊肽，当日股价上涨8.5%。

增肌：减重同时保留瘦体重

GLP-1减重但同时减肌，联合ActRII通路产品有望在减重同时实现增肌。诺和诺德STEP8临床表明，68周司美格鲁肽减重17.1%（vs安慰剂1.8%），但其中约40%为瘦体重（再生元官网）。肌肉生长和抑制主要通过ActRII通路调节，Myostatin（肌肉生长抑制素）、Activin（激活素）和GDF11等均为骨骼肌负调控因子，其中以Myostatin（肌肉生长抑制素）为主。在脂肪细胞中，激活素通过ActRII储存脂质，阻断通路可以促进脂肪代谢；肌肉细胞中，ActRII受体信号通路可抑制肌肉生长，阻断通路可以抑制萎缩增加肌肉质量。上述配体与ActRIIA或ActRIIB受体结合并发出信号，其中ActRIIB可能是主要受体。已有多款产品围绕ActRII通路布局增肌管线，其中礼来进展领先。

ActRII

ActRII靶点：不同于已上市的融合蛋白，单抗多用于内分泌疾病研发。靶向ActRII 受体信号通路的药物分为单抗和Fc 融合蛋白，其中单抗靶向受体，特异性阻断ActRII 信号通路，安全性高，多用于肥胖、糖尿病等；Fc 融合蛋白靶向配体，阻断所有配体与其他受体的结合，安全性较差，主要用于开发肺动脉高压、骨髓增生异常综合征等罕见且危及生命的适应症。19年11月，Acceleron开发并授权给BMS旗下新基的ActRIIB融合蛋白Luspatercep获FDA批准，用于治疗输血依赖性β地中海贫血症；24年3月，默沙东115亿美元收购Acceleron获得的ActRIIA融合蛋白Sotatercept在美国获批上市，用于治疗肺动脉高压。

礼来：率先布局ActRII单抗。23年7月，礼来以19.25亿美金收购Versanis获得ActRIIA/B单抗Bimagrumab，Bimagrumab对超重+糖尿病的2期临床显示，48周Bimagrumab 组总体脂肪减少（-20.5% vs -0.5%，对照安慰剂，下同），去脂体重增加（+3.6%vs -0.8%），体重减少（-6.5% vs -0.8%）。安全性较好，Bimagrumab组不良反应停药率14%（vs 0%），主要不良事件是轻度腹泻（41% vs 11%）和肌肉痉挛（41% vs 3%）。22年11月Bimagrumab（静脉注射）开展联合司美格鲁肽针对减重的2b临床，已于23年6月完成507名患者入组，24年5月初步完成，预期25年6月完成临床；24年10月Bimagrumab（皮下注射）开展联合替尔泊肽针对减重的2期临床，计划26年2月初步完成，26年11月完成临床。

来凯医药国内进度领先，石药集团紧随其后。来凯医药管线中有3款ActRII单抗，其中LAE102（ActRIIA单抗，静脉+皮下注射）中国临床1期已于12M24完成SAD所有受试者给药，预期1H15完MAD阶段给药，并于4M24获批美国临床，并于11M24与礼来签订临床合作协议，礼来将负责执行美国1期临床并承担相关费用；LAE103（ActRIIB单抗）处于IND支持性研究阶段，预期2Q25提交IND；LAE123（ActRIIA/B单抗）12M24进入IND支持性研究阶段。此外，石药集团亦布局ActRII，处于临床前阶段。

MSTN

MSTN：Biohaven和再生元领先布局，已进入2期临床。肌肉生长抑制素（Myostatin）是一种蛋白质，主要功能是限制肌肉的生长和发育，防止肌肉过度生长，因此抑制Myostatin可能可以治疗肌肉萎缩症和肌肉衰减综合征等，此外调控MSTN表达水平还有望改善患者代谢情况，降低疾病风险。

Biohaven：Taldefgrobep alfa/BHV-2000即将进入减重2期。Taldefgrobep alfa为BMS开发的MSTN融合蛋白，4M17罗氏以1.7亿美金+2.05亿美金里程碑引进开发杜氏肌营养不良症并于11M19宣布终止管线。2M22 Biohaven自BMS获得全球权益，1期健康人临床显示，Taldefgrobep alfa停药后总脂肪量和肌内脂肪持续下降，瘦体重持续增加。公司计划1H25开展Taldefgrobep alfa单药或联合司美格鲁肽针对肥胖患者的2期临床：1）单药：预期入组80人（试验组和对照组各40人），100mg每周一次，给药24周，之后随访8周；2）联用司美格鲁肽：预期入组90人，等分三组，给药48周（分别为先单药24周再联合GLP-1 24周；先联合GLP-1 24周再单药24周；GLP-1 48周），之后随访12周。

再生元：MSTN单抗Trevogrumab已完成减重2期临床入组，公司预期2H25读出数据。23年6月ADA再生元披露Trevogrumab临床前动物实验数据，Trevogrumab+司美格鲁肽减重效果更好且瘦体重流失更少，若再联合激活素A Garetosmab，可增加瘦体重。24年6月ADA再生元披露Trevogrumab联合Garetosmab健康人1期临床结果，单次给药后8周，Trevogrumab联合Garetosmab组大腿肌肉体积增加7.7%（安慰剂调整后，下同），总脂肪和腹部脂肪分别减少4.6%和6.7%；3次给药后大腿肌肉体积较基线增加但28周后降至安慰剂同水平，腹部脂肪和内脏脂肪分别减少14.3%和20.1%。Trevogrumab减重2期临床已完成入组，4个队列分别接受司美格鲁肽单药、司美格鲁肽+低剂量Trevogrumab/高剂量Trevogrumab/高剂量Trevogrumab+Garetosmab，公司预期2H25读出数据。

Scholar Rock：2款MSTN前体，首个减重2期即将完成。Scholar Rock拥有2款MSTN前体：1）Apitegromab：首个在脊髓性肌萎缩症3期临床中达到主要终点的肌肉导向疗法，针对减重的2期临床9M24已完成入组，预期2Q25读出数据（Apitegromab一月一次+替尔泊肽/司美格鲁肽一周一次，入组102人）；2）SRK-439：第二代MSTN前体，临床前研究显示，SRK-439联合司美格鲁肽用药可增加瘦体重并减少脂肪，且停药后可持续增加瘦体重，展现较好的增肌潜力，Scholar Rock计划3Q25向FDA提交临床申请。

CB1：减重新机制，降低透脑率后安全性有望提升

CB1可在减重同时保留瘦体重，减少胃肠道副反应，但易引发中枢神经相关副作用。CB1为大麻受体1，主要存在于大脑，在脾脏、肺、胸腺、心脏和血管中也有表达，与GABA能（抑制性）和谷氨酸能（兴奋性）神经元密切相关，CB1拮抗剂有望通过阻断中枢大麻活性减少食物摄入，但可能产生精神神经方面副作用。

赛诺菲和默克折戟后沉寂多年，降低透脑率后有望提高安全性，诺和诺德领先布局。

1）赛诺菲的Rimonabant ：于2006年在欧盟等地首次上市，为全球首个获批上市的CB1受体阻断剂，但由于会增加自杀念头和抑郁情绪，上市申请被FDA驳回；

2）默克的Taranabant：在肥胖3期临床中展现出与Rimonabant类似的效果（Taranabant 104周减重8.1% vs Rimonabant 52周减重9.0%），但由于副作用较大，默克终止临床；此后多款CB1终止临床；

3）诺和诺德/Inversago的Monlunabant（INV-202）：第二代CB1受体拮抗剂，降低对血脑屏障的通透效率，将分子限定在中枢神经系统之外的外周系统，23年1b期临床显示，25mg 4周减重3.3%（vs安慰剂增重0.5%）且耐受性较好（停药率0%）；23年8月诺和诺德以最高10.75亿美金现金收购Inversago；24年9月20日公布2a期临床结果，16周10mg组减重6.45%（vs安慰剂0.64%），与礼来GLP-1小分子Orforglipron效果相当，且高剂量组未获得额外减重，副作用多为轻中度焦虑、抑郁、睡眠障碍等，公司预期25年启动2b期临床，诺和诺德当日股价下跌5.46%；此外，诺和诺德下一代CB1 INV-347已启动临床1期。

4）Corbus的CRB-913：脑暴露量较低（约为Monlunabant 的1/15，rimonabant的1/26），临床前展现出BIC潜力（19天小鼠减重：2.5mg/kg BID减重10.5%，10mg/kg QD减重20.9%，20mg/kg QD减重24.9%，40mg/kg QD减重28.4%，80mg/kg QD减重31.4%，vs安慰剂BID增重5.0%，QD减重0.3%），且临床前显示出联用潜力（18天小鼠数据显示，CRB-913+司美格鲁肽减重19.0%，CRB-913+替尔泊肽减重24.7%，优于司美格鲁肽单药减重7.8%和替尔泊肽单药减重11.9%），公司预期1H25进入临床1期。

5）Skye的CB1单抗Nimacimab：不同于CB1小分子拮抗剂与内源性大麻素竞争性结合CB1，Nimacimab可抑制外周与内源性大麻结合无关的CB1信号传导，半衰期18-21天，有望实现双周或每月给药，且可保留瘦体重。1期临床（健康人）28天试验组体重略下降或持平vs对照组增加2.7%，且副作用较小（胃肠道副反应4.8% vs Rimonabant 30.4% vs司美格鲁肽74%）；同时观察到，第67天低密度脂蛋白降低（2.5mg/kg组基降低7.4% vs安慰剂组增加8.2%），目前正在开展单药和联用司美格鲁肽的2期临床，公司预期25年中披露2期临床中期数据。

GLP-1方向之五：适应症拓展

除降糖和减重外，多家MNC相继拓展适应症，包括MASH、慢性肾病等。诺和诺德司美格鲁肽和礼来替尔泊肽率先进行适应症拓展，覆盖更多患者群：1）司美格鲁肽：24年3月获FDA批准治疗降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险；24年9月EU批准治疗射血分数保留的心力衰竭，并于1Q25向FDA重新提交上市申请；分别于1Q24/2Q24/3Q24向FDA/EU/NMPA提交慢性肾病上市申请；计划1H25向FDA提交MASH上市申请；2）替尔泊肽：24年12月获FDA批准治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，24年8月宣布射血分数保留的心力衰竭HFpEF临床3期取得积极结果。

MASH

GLP-1有望缓解MASH症状并改善纤维化。司美格鲁肽、替尔泊肽和Survodutide相继公布治疗MASH的2期临床结果，入组F3及以下患者，达到MASH恶化且具有≥1级纤维化改善的比例较安慰剂提高20%左右，肩并肩优于3M24全球首款获批治疗MASH的THRβ激动剂Resmetirom（提高10-12%）；MASH缓解且肝纤维化没有恶化的比例较安慰剂提高24%以上，肩并肩优于Resmetirom的提高16-20%。司美格鲁肽率先完成3期临床第一部分，公司预期1H25欧美提交上市申请。

心血管风险&射血分数保留的心力衰竭HFpEF

GLP-1有望降低心血管风险发生率，司美格鲁肽全球获批治疗降低心血管风险。23年8月诺和诺德公布司美格鲁肽降低心血管风险CVD的3期临床SELECT和射血分数保留的心力衰竭HFpEF的3期临床STEP HFpEF结果，每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽的超重或肥胖成人发生重大不良心血管事件的风险降低20%、因心衰住院的风险降低58%，因心衰住院与心血管死亡的风险降低39%。CVD适应症已于24年3月获FDA批准上市，；HFpEF适应症已于3Q24获EU批准，于1H25重新向FDA提交上市申请。24年8月，礼来公布替尔泊肽3期临床SUMMIT积极结果，替尔泊肽组和对照组分别有9.9%和15.3%的患者发生心血管死亡或心衰恶化，替尔泊肽组患者的心血管死亡或心衰恶化复合事件风险显著降低38%。

慢性肾病

GLP-1有望缓解慢性肾病，司美格鲁肽中美欧提交上市申请。2024年3月5日，诺和诺德公布了大型3期临床研究FLOW的主要结果，司美格鲁肽1.0mg肾脏疾病进展及心血管和肾脏死亡风险显著降低24%。诺和诺德分别于1Q24/2Q24/3Q24向FDA/EU/NMPA提交上市申请，并于25年1月获FDA批准上市。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）

替尔泊肽成为全球首个获批治疗中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的药物。24年12月20日，FDA批准替尔泊肽用于治疗肥胖患者中重度OSA，为全球首个获批治疗OSA的药物。24年4月17日，礼来公布替尔泊肽3期临床SURMOUNT-OSA积极结果，治疗52周后，替尔泊肽显著降低了呼吸暂停-低通气指数AHI，未接受气道正压通气（PAP）治疗组中，替尔泊肽组AHI相对基线减少27.4次/h vs安慰剂组减少4.8次/h；接受气道正压通气（PAP）治疗组中，替尔泊肽组AHI相对基线减少30.4次/h vs安慰剂组减少6.0次/h。

国内BD交易频现

国产GLP-1出海交易频现。23年以来国产GLP-1出海重磅BD交易频现，11M24诚益将GLP-1小分子海外权益以1.85亿美金首付款+18.25亿美金里程碑+分成授权给阿斯利康；5M242恒瑞将GLP-1/GIP+GLP-1小分子+GLP-1/GIP/GCGR的海外权益以1亿美金首付款+1000万美金近期里程碑+不超过59.25亿美金里程碑+销售分成+19.9%股权授权给与贝恩资本合资成立的Hercules；12M24翰森将GLP-1小分子全球权益以1.12亿美金首付+19亿美金里程碑+分成授权给默沙东。我们认为国产GLP-1长效、小分子和多靶点竞争力较强，有望持续达成出海BD。

1.药品研发进展不及预期的风险：尽管目前部分国产GLP-1系列产品临床进度领先，但临床推进受临床方案设计、患者入组、公司执行力等多方面限制，仍然存在药品研发进展不及预期的风险；

2.药品临床数据不及预期的风险：尽管已有较多GLP-1系列产品公布了部分临床数据，但后期临床仍然具有一定不确定性，早期临床数据不能完全说明产品疗效，仍然存在后续披露的临床数据不及预期的风险；

3.药品BD出海不及预期的风险：尽管国产GLP-1产品在临床进展、产品创新性和性价比方面均具备一定优势，但创新药BD出海仍需考虑BD谈判情况、地缘政治环境等多方面因素，具有一定的不确定性。