（来源：纪要头等座）

COPD专家交流

1、COPD疾病概况与治疗现状

•流行病学与疾病负担：中国COPD患者基数庞大，约有1亿患者，且近年患病率、死亡率呈逐年增加趋势，已引起国家重视。

•现有治疗方式及不足：近二三十年，COPD传统治疗以拉巴、拉玛、SS三种药物为主，采用双联或三联联合使用。自2024年起，新治疗方式出现，包括PD 134抑制剂和生物药物。但当前治疗仍有局限：约70%-80%患者用药后仍有呼吸困难、咳嗽咳痰等症状；超50%患者病情持续加重。因疾病异质性强，患者个体及群体差异大，尚无根本解决疾病的药物，领域需求迫切。

2、COPD在研热门靶点分析

•PDE34抑制剂机制与进展：PDE34抑制剂的作用机制涉及不同亚型的功能差异，PDE3主要与平滑肌的收缩、扩张相关，PDE4（尤其PD4二型）主要与炎症反应相关。在COPD治疗领域，该靶点的研究已有约二三十年。传统药物罗氟斯特为低选择性PDE4抑制剂，因选择性不足导致不良反应严重（如胃肠道刺激），且在中国开展研究时曾出现严重不良事件，未在中国上市。后续优瑞公司引进相关药物，该药物由美国百安纳公司研发，于2024年在美国上市，中国境内的三期研究已结束，预计2025年年底提交NDA申请，从安全性、有效性及中国患者使用数据看，表现较为平衡。国内企业亦有布局，包括正大天晴及恒瑞（其相关药物涉及PDE34抑制剂领域）。

•生物制剂靶点潜力：生物类药物以单抗为主，主要针对COPD及哮喘的炎症调控机制，涉及多个靶点。从炎症机制看，靶点覆盖上游（如上皮细胞分泌的TSLP）至下游（如白介素33、ST2、白介素4、13、5及其受体抑制剂）。目前临床研究中，已上市及三期阶段的药物疗效差异显著，如罗氏相关药物的三期结果不理想，赛诺菲的药物表现相对较好，但未明确绝对优势。总体而言，生物类药物未来有前景，但实际应用仍有距离。

3、治疗方式与制剂开发分析

•吸入制剂与生物制剂差异：吸入制剂与生物制剂在使用和作用上差异显著。吸入制剂含雾化药物、DPI、MDI等，使用方便，但难长时间给药，需每日1 - 2次。其优势是局部给药，安全性更可控。生物制剂需注射，使用不便，但持续时间长，每2 - 3周或更久注射一次。不过，它作为免疫抑制或干预药物，长期使用对人体免疫平衡的影响难确定，后续人体是否调整影响药物有效性，仍需长期验证。

•制剂开发难点与潜力：吸入制剂装置开发有限制与潜力。当前主要用射流雾化器给药，需压缩机，仅适合家庭，便携性差。未来可开发便携式装置，拓展哮喘、支气管扩张等新适应症，还可与拉达拉玛等药联用增效。默沙东100亿美元收购相关药物，非仅看当前给药和适用群体，更看重未来潜力，如优化给药方式、扩充适应症及联合用药的可能，为药物提供了较大拓展空间。

4、靶点作用机制与临床进展

•PDE3与PDE4作用差异：PDE3主要调控平滑肌舒缩，通过降解环磷腺苷影响其收缩与舒张。当PDE3被抑制，环磷腺苷增多，平滑肌舒张。PDE4主要抑制炎症，通过抑制炎症因子和细胞表达发挥抗炎作用。两者机制协同，PDE3抑制可增强PDE4药物效果。传统药物罗氟斯特针对PDE4抑制，用于炎症控制，但选择性不足，有胃肠道刺激等不良反应，使用不广泛。新型药物优瑞为PDE3抑制型，雾化吸入局部作用于肺部，减少对全身影响。因肺部PDE3高表达，该药物对PDE3抑制明确，对PDE4的炎症抑制作用尚需更多临床验证。

•TSLP靶点疗效与临床使用：TSLP是呼吸道炎症关键上游靶点，由内皮细胞受外界刺激后分泌，与一、二、三型炎症相关，对鼻炎、哮喘、COPD等炎症有潜在作用。国内唯一上市的TSLP靶（更多实时纪要加微信：aileesir)点药物特泽利尤单抗，在哮喘领域效果较好，相关三期研究正在进行；在COPD领域，二期数据显示效果“还好”，但三期数据未公布，需进一步验证。因TSLP作用于炎症上游，被认为是生物制剂中较有前景的靶点。

•临床研究结果差异分析：白介素33靶点临床研究数据有差异。罗氏药物二期中，中重度疾病加重减少约14%（有统计学意义），三期同幅度减少却无统计学意义；赛诺菲药物数据稍好但未达理想。可能原因：靶点作用机制不明确，药物靶点特异性不足；患者群体选择广泛，仅20 - 30%的COPD患者为二型，导致整体数据不佳。

5、国内在研管线与市场前景

•国内在研管线进展：国内在研的PD34药物中，恒瑞的PD34资产目前处于临床一期结束阶段，且已有5亿美金的首付款。若其在三期临床中数据表现优秀，特别是优于当前的英夫利昔单抗，其价值预计将超过英夫利昔单抗。目前PD34药物安全性和有效性较明确，适用人群广，未来可拓展研究方向多，具备较高估值空间。

•双靶点生物制剂趋势：双靶点生物制剂（如TSLP与白介素13的搭配）相较于单靶点制剂，作用机制更广泛、效果更强。双靶点制剂通过在信号端干预，能更有效地控制靶点，对COPD、鼻炎、鼻窦炎、哮喘等多种炎症性疾病均有应用潜力，是未来的发展方向。

•主流疗法及不良反应：COPD的主流疗法包括单联、双联和三联使用。根据患者症状、疾病严重程度及呼吸功能情况，指南将患者分为a、b、e三类。a类（轻度）患者单用拉玛；b类（中度）患者用拉巴+拉玛双联；e类（重度）患者用三联疗法。拉巴、拉玛等药物雾化吸入给药，不良反应相对可控；而激素（ICS）长期使用可能引发肺炎、口腔问题等免疫相关不良反应，不建议长期使用。

•市场体量与治疗费用：中国COPD市场患者超1亿，80 - 90%为轻度或中度患者。因疾病不可逆，现有药物主要用于延缓进展、减少急性加重和改善生活质量。新药（如生物制剂、PDE34抑制剂）因价格高，短期内渗透有限，大部分患者仍用传统药物；未来随着药物上市及价格下降，新药份额有望提升。美国COPD治疗费用高，相关药物每月费用约2万人民币（需长期使用），年费用约20余万人民币。

Q&A

Q：请概览COPD的流行病学、疾病负担及当前治疗现状。

A：中国约有1亿COPD患者，患病率与死亡率呈逐年上升趋势，国家高度重视。近二三十年来以拉巴、拉玛、加SS三种药物为主，采用双联或三联联合治疗；2023年起出现PD 134抑制剂及生物药物等新治疗方式。即使使用现有药物，仍有70%-80%患者存在呼吸困难、咳嗽咳痰等症状，超50%患者仍出现病情加重。由于疾病异质性强，患者个体差异大，尚无药物能根本解决该疾病，临床需求巨大。

Q：COPD领域在研的热门靶点的作用机制及开发潜力如何？

A：COPD在研热门靶点可分为小分子药物和生物类药物两类。小分子药物方面，PD34抑制剂研究已有二三十年，PDE家族中PDE3主要与平滑肌收缩/扩张相关，PDE4主要与炎症相关，因此COPD治疗中PDE3/PDE4靶点研究较多。早期药物罗氟司特因选择性不足、不良反应严重未在中国上市；优瑞引进的百安纳PD34抑制剂美国去年已上市，中国三期临床试验已完成，预计今年年底提交NDA申请，其安全性与有效性平衡较好，国内正大天晴、恒瑞等企业亦有布局，该领域进展明确且不良反应控制良好。生物类药物以单抗为主，涉及靶点包括TSLP、白介素33、S72及下游白介素4/13/5及其受体抑制剂，主要针对COPD和哮喘的123型炎症；目前不同药物效果差异显著，难以明确哪种更优。总体而言，PD34抑制剂进展更靠前、安全性更明确，生物类药物未来有前景但当前仍有开发距离。

Q：从使用方式来看，吸入制剂与生物制剂在使用场景或细分人群上的主要差异是什么？

A：吸入制剂与生物制剂各有优劣。吸入制剂使用更便捷，但通常需每日1-2次给药，持续时间较短；生物制剂需注射使用，便捷性较差，但持续时间更长，通常每两周、三周或更久注射一次。吸入制剂为局部给药，安全性更易控制；生物制剂属于免疫干预类药物，其长期对人体免疫平衡的影响及有效性仍需进一步观察验证。

Q：PD3与PD4这两个靶点在COPD中分别起什么作用？两者的差异是什么？

A：PD3主要表达于上皮细胞和平滑肌细胞，通过降解环磷腺苷调控平滑肌的收缩与舒张功能，抑制PD3会增加环磷腺苷水平，促进平滑肌舒张；PD4主要与炎症相关，其2型亚型与炎症关联最密切，通过调节环酸鸟苷等物质抑制炎症因子和炎症细胞的表达，从而发挥抗炎作用。两者作用机制不同但具有协同性，研究显示PD3抑制会增强PD4药物的抑制效果。从药物应用看，早期针对PD4的口服药物罗布斯特因选择性差，易引发胃肠道不良反应，临床应用受限；目前上市的优瑞为雾化吸入型PD3抑制剂，通过肺部局部给药减少全身影响，对PD3抑制作用明确，其对PD4的炎症抑制效果尚需更多临床验证。

Q：吸入制剂在装置开发方面是否存在壁垒或难点？

A：吸入制剂在装置开发上无明显壁垒或难点。初始阶段采用雾化给药为较简单方式，但存在使用限制，后续可开发便携式、单粉等其他给药方式。默沙东以100亿美元高价收购该药物的主要原因不仅在于当前产品，更看重其未来潜力，包括开发新型给药方式、扩展适应症及与拉达拉玛、SS类药物联合用药增强疗效的可能性。

Q：TSLP 靶点对 COPD 的疗效如何？安进与 AZ 继续合作开发同靶点药物的改进点体现在哪些方面？

A：TSLP 是一型、二型、三型炎症的关键上游靶点，由内皮细胞受外界刺激后分泌启动信号。该靶点与二型炎症相关性最高，与一型、三型炎症也存在关联，因此对鼻炎、呼吸道炎症、哮喘及 COPD 等疾病理论上均有效。由于其作为炎症启动信号的上游特性，具有较广的应用前景，因此被多家企业关注。

Q：特泽利尤单抗目前在临床上的使用情况、使用倾向性及疗效与安全性认可度如何？

A：特泽利尤单抗目前在COPD领域尚无适应症。相关研究可能处于三期阶段，现有数据显示其效果较好，但COPD相关研究数据虽较ST two研究表现尚可，但因缺乏三期数据支撑，结论需谨慎。该靶点在生物类药物中被认为具有较好前景。

Q：针对COPD的多种靶点药物各自的优劣势是什么？未来用药是否存在优先顺序？

A：传统药物主要通过支气管扩张和抗炎控制症状，但存在长期使用激素的不良反应、对急性加重控制不理（更多实时纪要加微信：aileesir)想等不足；吸入类药物以局部给药为主，不良反应控制较好；生物药需注射使用，便利性较差，且长期安全性和有效性尚不明确。各类药物从不同机制作用于COPD，为治疗提供更多选择，未来将各有存在价值，不会相互替代。

Q：ST two 与百月33在同一通路上，如何看待二者靶点的潜力差异？

A：二者分别涉及受体与作用前体，由于作用机制差异，难以直接比较靶点潜力，其潜力可能与人群筛选相关。

Q：为何COPD研究中对戒烟与未戒烟人群的筛选要求严格？吸烟与戒烟状态对COPD的具体影响有哪些？

A：吸烟是中国COPD的主要致病因素，吸烟与否对疾病进展及药物治疗效果影响显著。烟草中的颗粒物质会引发炎症反应，直接影响患者疾病进展程度及治疗效果，因此研究中需严格筛选该人群。

Q：全球37临床中一秒呼吸提升87毫升、全球急性改善率下降36%，如何理解此类数据的人种差异？

A：此类差异主要由实验设计人群规模差异导致，国外研究纳入1,000多例患者，中国研究纳入500多例患者，人群特征区别较大，出现数据差异属正常现象。此外，集成加密为探索性终点，非主要终点，参考意义有限；主要关注的转移终点国内外本质一致，国内数据整体略优于国外，约100多。

Q：这类药物在COPD治疗中是否存在显著人种差异，主要影响因素是否为临床样本量差异？

A：人群选择是主要影响因素，且研究已达成转移终点，实现了对肺功能的改善。

Q：PD-34靶点领域，国内中国生物制药与海思科研发进度快于恒瑞，但全球头部护肌类公司JSK选择收购恒瑞该资产，恒瑞产品与中国生物制药、海思科产品的主要区别是什么？

A：目前缺乏具体数据支持三者差异的明确比较。恒瑞产品被宣称是同类分子中最优，但仅处于临床一期、二期阶段，尚未进入三期，难以判断其实际优势。JSK收购可能基于特殊路径或对该药物的信心，因掌握数据有限，无法明确三者优劣。

Q：如何看待双靶点生物制剂与单靶点生物制剂的差异？双靶点是否是未来的趋势？

A：从作用机制看，双靶点生物制剂相较于单靶点作用更广泛、更强。基于现有数据，单靶点效果未达理想水平，而双靶点通过信号端干预，在效果覆盖范围及靶点控制上更优，适用于COPD、鼻炎、鼻窦炎、哮喘等多种炎症性疾病，是具有前景的发展方向。

Q：国内在研的PD134分子结构改构思路大致如何？

A：目前其他在研PD134的分子结构多为在原有分类结构基础上进行局部调整，通常情况下原研药物更具优势，但不绝对。由于其他药物数据尚未公布，暂无法详细评估其改构效果。

Q：目前COPD主流疗法对应的适用人群及不良反应情况如何？

A：COPD患者根据症状、疾病严重程度及呼吸功能分为A、B、E三类。A类适用单药；B类适用双支扩；E类适用三联疗法。近年因三联疗法控制效果显著，临床使用比例增加，但单联、双联仍有其特定适用人群。不良反应方面，拉玛等雾化给药药物因局部作用，长期使用不良反应较轻且可控；吸入激素长期使用可能引发免疫抑制、肺炎风险及口腔问题，不建议长期使用。

Q：慢阻肺市场整体体量、单一药物峰值及各靶点份额情况如何？

A：中国慢阻肺患者超1亿，为全球主要患者群体之一，其中80%-90%为轻中度患者，仅少数为重度或极重度患者。该疾病不可逆，现有药物主要用于延缓进展、减少急性加重、控制症状及改善生活质量。当前新药因价格高昂，初期市场份额较小，主要适用于重度患者或经济条件较好的群体；传统药物因价格低廉，仍是轻中度及多数患者的主流选择。未来随着新药上市、价格下降及医保覆盖，其市场份额有望提升，但受国内医药控费政策引导，短期内增长有限。美国因市场环境特殊，新药销售表现较好，但中国市场环境差异较大，新药推广难度更高。

Q：美国COPD治疗费用大致情况如何？

A：美国该药物售价高于中国，单月费用约合人民币2万余元。

Q：美国COPD治疗的月度费用大概是多少？

A：美国COPD治疗药物价格高于中国，月度费用约为人民币2万余元。

Q：国内在COPD领域有哪些值得关注、临床进展快且关注度高的公司及管线？

A：中蓝天晴在COPD领域表现较为积极，此外还有多家生物类公司布局相关管线。由于缺乏各公司药学阶段及一、二期临床数据，目前暂无法对具体管线进展及潜力进行详细评估。

Q：从企业角度看，哪些企业需要在管线上布局PDE34资产？

A：是否需要布局PDE34资产取决于企业战略规划。例如，默沙东基于呼吸领域布局需求，通过产品（更多实时纪要加微信：aileesir)并购推进；GSK、阿斯利康、勃林格殷格翰等传统药企则希望增强现有呼吸管线实力，因此对该药物保持兴趣。尽管当前企业可能更侧重生物药领域，但仍需加强该领域布局，主要因全球患者人群广泛，市场前景被普遍看好。

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