转自：药明康德

本文盘点了2025年6月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是既能调节干扰素表达，又能直接抑制病毒复制的抗病毒因子，有的在阿尔茨海默病（AD）中起关键的转录调控作用，有的在中枢神经系统的能量代谢调控中起重要作用。这些潜力靶点涵盖肿瘤、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、传染病、罕见病等多个方向，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。文末附有6月潜在靶点列表。

靶点：SP140

应用：具有双重作用的抗病毒因子

期刊 / PMID：《自然》/40500448

发现：I型干扰素对抗病毒免疫至关重要，其表达也受到严格调控。过往研究显示进化中保守的转录抑制因子SP140可以抑制干扰素β（Ifnb1）的表达，但机制尚不清楚。这项研究发现SP140不是直接抑制Ifnb1基因的启动子活性来发挥抑制作用，而是通过调控Ifnb1基因的mRNA稳定性来间接抑制其表达。具体而言，SP140抑制一个此前未被研究的调控因子RESIST。后者通过对抗TTP（tristetraprolin）家族RNA结合蛋白和CCR4–NOT去腺苷酸酶复合物介导的Ifnb1 mRNA降解，从而促进Ifnb1 mRNA的稳定性。SP140位于对抑制DNA病毒基因表达有重要作用的细胞核内的“核小体”点状结构中。研究人员发现SP140可以抑制γ疱疹病毒MHV68的复制，而这种抗病毒作用并不依赖于对Ifnb1基因的调控功能。这意味着SP140在抗病毒防御中具有双重功能：既能调节干扰素表达，又能直接抑制病毒复制。

▲RESIST与CCR4–NOT复合体中的CNOT1和CNOT9相互作用以调节Ifnb1 mRNA的稳定性（图片来源：参考资料[1]） 

靶点：GPR45

应用：调节能量代谢的关键因子

期刊 / PMID：《科学》/40472089

发现：黑皮质素系统在中枢神经系统的能量稳态调控中发挥重要作用，其关键组成成分，如MC4R和ADCY3，位于神经元的初级纤毛。尽管MC4R、ADCY3基因的突变及纤毛功能障碍均可导致肥胖，但黑皮质素信号通路在纤毛中的具体机制仍不清楚。通过小鼠随机种系突变筛选，作者鉴定出GPR45基因的两个错义突变通过促进摄食导致肥胖。分子机制上，GPR45蛋白在下丘脑室旁核（PVH）中表达，定位于神经元纤毛，募集Gαs蛋白，通过ADCY3上调纤毛内cAMP水平。而GPR45在PVH神经元中与MC4R共定位，能增加纤毛内MC4R的激活。PVH区域或MC4R阳性神经元中的GPR45缺失会导致肥胖，进一步证实其重要性。综上，这项研究发现GPR45是黑皮质素纤毛信号通路中的关键调控因子，在MC4R与ADCY3间起桥梁作用。通过调节该局部信号通路，GPR45控制食物摄入，参与维持能量稳态，这些发现为抗肥胖药物的研发提供了新思路。

靶点：PHGDH

应用：阿尔茨海默病的转录调控因子

期刊 / PMID：《细胞》/40273909

发现：几乎所有65岁及以上的个体都存在阿尔茨海默病的早期病理变化，然而他们大多没有APP、PSEN或MAPT等已知的致病基因突变，也有相当一部分人不携带APOE4的风险基因型。这一现象引出了一个关键科学问题，即散发性阿尔茨海默病（LOAD）在一般人群中的发病机制究竟为何。尽管传统上不认为转录调控异常是AD的核心特征，但近年来的研究表明LOAD患者中存在显著的表观基因组改变。本研究发现LOAD生物标志物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）可以通过其非酶功能调节AD病理进程，这在小鼠模型和人脑类器官中均能得到验证。在机制上，PHGDH在星形胶质细胞中具有此前未知的转录调控作用，能上调IKKα和HMGB1转录，从而抑制自噬功能并加速淀粉样蛋白的病理积累。研究人员进一步开发出一种可穿越血脑屏障的小分子抑制剂，特异性靶向PHGDH的转录调控功能，发现该分子可显著减少淀粉样蛋白病理并改善AD相关的行为缺陷。综上，这项研究显示转录调控在LOAD发病机制中的重要性，并为治疗散发性AD提供了新靶点。

靶点：ADAMTS-5

应用：杜氏肌营养不良症的潜在靶点

期刊 / PMID：Science Translational Medicine/40531968

发现：杜氏肌营养不良症（DMD）患者的肌肉中，细胞外基质蛋白酶和蛋白多糖，包括ADAMTS-5及其底物多功能蛋白聚糖（versican）和纤连蛋白（fibronectin）的表达水平升高。而ADAMTS-5的蛋白酶活性升高会产生具有促炎作用的matrikine，如versikine。这篇论文的作者提出假说，认为使用靶向ADAMTS-5的小分子抑制剂GLPG1972，或许可以减轻肌肉病理损伤。在接受GLPG1972治疗最长达52周的人体血清中，研究人员观察到versikine水平显著下降，证实该药物有效抑制了ADAMTS-5。在C57.mdx小鼠模型中，GLPG1972单药或联合标准治疗药物泼尼松，都显著增强了小鼠的前肢握力与膈肌离体收缩力，且功能改善伴随膈肌炎症和纤维化的减轻。相比之下，单独使用泼尼松虽减少了膈肌炎症，但在握力、膈肌力量输出和纤维化方面与对照组无显著差异。D2.mdx小鼠模型中，GLPG1972也显著提升了前肢握力与悬挂能力。此外，GLPG1972还增强了体内腓肠前肌（快肌）和离体条件下比目鱼肌（慢肌）的收缩力。这些改善与炎症减轻、肌膜损伤降低及纤连蛋白沉积减少密切相关。综上，抑制ADAMTS-5有望同时取得抗炎与抗纤维化效果，改善骨骼肌的收缩功能，研究人员认为其值得作为一种DMD的治疗策略进行后续研发。

靶点：TRMT6

应用：癌细胞组蛋白翻译过程中的检查位点

期刊 / PMID：Nature Cancer/40461825

发现：转运RNA（tRNA）修饰已被证明是蛋白质翻译重编程的重要调控因子，但其在结直肠癌（CRC）中的作用尚不明确。在这项研究中，作者发现tRNA的N1-甲基腺苷（m¹A）甲基转移酶TRMT6在人类结直肠癌组织中表达上调，且它的高表达与不良预后显著相关。研究人员使用多种小鼠模型确定了TRMT6在CRC中的致癌作用。在机制上，TRMT6通过维持其与TRMT61A蛋白形成的复合物稳定性，提高tRNA的m¹A修饰水平。在CRC细胞中靶向抑制TRMT6介导的tRNA m¹A修饰，可导致tRNA-Lys-TTT-1-1不稳定，并以密码子偏倚的方式抑制组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。综上，本研究显示TRMT6在CRC细胞的组蛋白加速合成中起到翻译检查位点的作用，是潜在的治疗靶点。

限于篇幅，本文无法对所有靶点进行介绍，如需获取完整信息，请参阅下图6月潜在靶点列表。

[1] Witt KC, Dziulko A, An J, Pekovic F, Cheng AX, Liu GY, Lee OV, Turner DJ, Lari A, Gaidt MM, Chavez R, Fattinger SA, Abraham P, Dhaliwal H, Lee AY, Kotov DI, Coscoy L, Glaunsinger BA, Valkov E, Chuong EB, Vance RE. SP140-RESIST pathway regulates interferon mRNA stability and antiviral immunity. Nature. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s41586-025-09152-2. Epub ahead of print. PMID: 40500448.[2] Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989. doi: 10.1126/science.adp3989. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40472089.

[3] Chen J, Hadi F, Wen X, Zhao W, Xu M, Xue S, Lin P, Calandrelli R, Richard JLC, Song Z, Li J, Amani A, Liu Y, Chen X, Zhong S. Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer's disease. Cell. 2025 Jun 26;188(13):3513-3529.e26. doi: 10.1016/j.cell.2025.03.045. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40273909; PMCID: PMC12204802.

[4] Dulos J, Debruin DA, van der Aar E, Chaitanya VBS, Lecru L, Campelj D, Addinsall AB, Stupka N. ADAMTS-5 inhibition reduces muscle inflammation and fibrosis and improves function in mouse models of Duchenne muscular dystrophy. Sci Transl Med. 2025 Jun 18;17(803):eado2112. doi: 10.1126/scitranslmed.ado2112. Epub 2025 Jun 18. PMID: 40531968.

[5] Tao EW, Wang Y, Tan J, Chen Y, Sun TY, Hao Y, Wang HL, Liu Q, Wang YQ, Fu L, Zhan ZQ, Chen H, Hong J, Gao QY, Fang JY, Chen YX. TRMT6-mediated tRNA m1A modification acts as a translational checkpoint of histone synthesis and facilitates colorectal cancer progression. Nat Cancer. 2025 Jun 3. doi: 10.1038/s43018-025-00977-4. Epub ahead of print. PMID: 40461825.

（转自：药明康德）