转自：生物谷（维权）

导读：胰腺导管腺癌（PDAC）的恶液质发生率高达80%，即使进行营养支持也无法逆转。癌性恶液质的核心诊断标准之一是持续性骨骼肌丢失导致的肌少症，其临床进展与肿瘤患者生存率下降密切相关。南京大学王新颖团队证明了胰腺肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（EVs）是PDAC肌肉消耗的核心，可以靶向肌肉组织。进一步的研究表明，miR-223-5p是EVs介导PDAC肌肉消耗的关键效应分子，其具有跨组织调控能力，可通过抑制MAFA/METTL14轴，导致骨骼肌m6A甲基化减少和肌肉萎缩。该研究为基于EV-miR-233-5p的PDAC肌少症患者的诊断和治疗策略提供了新的见解。

南京大学医学院附属金陵医院普通外科王新颖教授团队、南京大学生命科学院陈熹教授团队和中山大学附属第七医院张常华教授团队合作，在《Advanced Science》上发表了研究论文，该研究团队首次揭示胰腺肿瘤细胞通过释放细胞外囊泡实现与骨骼肌的远程通讯，是驱动PDAC患者肌肉消耗的核心机制。同时鉴定出循环EVs中的miR-223-5p是该过程的关键效应分子和潜在诊断标志物，为开发胰腺癌肌少症的精准诊断方法和靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504064

1. 胰腺肿瘤-骨骼肌间通讯

持续性骨骼肌丢失导致的肌少症与PDAC患者生存率下降密切相关。目前恶液质及其相关骨骼肌消耗的病理生理学机制尚不明确，缺乏有效的临床治疗策略。因此，明确PDAC患者发生恶液质相关肌肉消耗的分子机制，从而改善其治疗效果是目前亟待解决的问题之一。

细胞外囊泡（EVs）可通过将内容物传递至特定靶器官的方式参与肿瘤细胞与靶器官微环境之间的“沟通”。目前的研究表明，肿瘤源性的EVs参与调控多种肿瘤进展的关键环节，包括肿瘤血管生成、转移扩散和化疗耐药等。然而，关于EVs在肿瘤恶液质相关肌肉消耗中的作用研究很少，且循环EVs的组织来源并未阐明。因此，本研究旨在探索EVs是否介导胰腺肿瘤与骨骼肌间的通讯，并探究其发挥作用的相关靶标及具体的作用机制。

2. 胰腺癌来源的EVs可促进骨骼肌消耗

课题组首先通过临床样本、动物模型、类器官及细胞四个层面，在动物模型及骨骼肌细胞共培养模型中验证了PDAC-EVs驱动肌肉消耗的表型。

为了进一步验证血浆EVs是否来源于PDAC肿瘤及其骨骼肌靶向特性，研究人员通过EVs特异性膜蛋白荧光标记系统及纳米流式实验，发现胰腺肿瘤可以分泌EVs通过血液循环到达肌肉组织，导致肌肉消耗。这些结果揭示了PDAC源性EVs可靶向骨骼肌，导致肌肉消耗。

3. PDAC肌少症的诊断标志物

研究人员进一步探讨PDAC源性EVs内miRNA在介导肿瘤-骨骼肌通讯中的功能性作用。研究人员利用双AAV荧光报告系统通过体内示踪证实了PDAC源性miRNA可通过循环系统实现“肿瘤-骨骼肌”跨组织转运并调控下游信号通路。通过人血浆EVs内miRNA测序分析发现miR-223-5p在伴肌少症的PDAC患者血浆EVs中高度富集，其表达水平与SMI呈显著负相关；PDAC患者血浆EVs中miR-223-5p的表达丰度对肌少症表型具有特异性诊断价值，且血浆EVs中miR-223-5p的高表达与PDAC患者较差的OS密切相关。

最后，课题组深度解析该miRNA介导肌肉消耗的下游靶基因及其分子机制。通过转录组测序等方法，锁定转录因子MAFA作为miR-223-5p的直接调控靶点，并证实MAFA可直接激活METTL14的转录表达。通过一系列体内体外功能实验证实，EV-miR-223-5p通过抑制MAFA/METTL14轴，导致肌肉组织m⁶A表观修饰缺陷，进而引发肌肉消耗。

综上所述，这些发现从器官互作视角为胰腺癌相关骨骼肌减少的机制解析提供了新的理论依据，提示miR-223-5p/MAFA/ METTL14轴可能作为临床干预的潜在靶点。

（转自：生物谷）