转自：药明康德

日前，Halda Therapeutics公司宣布，在研调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）药物HLD-0915，已经完成首个人体临床试验的第一位患者给药，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。RIPTAC是一种双功能性分子，通过将两种不同蛋白拉近并构成复合体，达到在肿瘤细胞中特异性抑制蛋白功能的作用。Nature Reviews Drug Discovery今日发表的评论文章表示，HLD-0915是首个进入临床开发阶段的RIPTAC分子，也代表着诱导接近（induced proximity）作用机制在靶向蛋白降解之外的研究方向。

从PROTAC到RIPTAC

Halda Therapeutics公司由耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授联合创建。在创建Halda之前，Crews教授联合创建的Arvinas公司旨在利用诱导接近原理促进靶点蛋白的降解。在2008年，Crews教授和合作伙伴发表的论文描述了一种双功能性分子，它的一端可以与靶点蛋白结合，另一端则可以和E3泛素连接酶结合，这样就能让泛素连接酶与靶点蛋白拉近，给靶点蛋白打上泛素标签，然后被细胞的蛋白酶体系统降解。研究人员称这种分子为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。与常见的小分子抑制剂不同，PROTAC分子不需要抑制靶点蛋白的活性，就可以通过选择性降解有害蛋白来消除各种疾病的病因。

基于PROTAC技术开发的蛋白降解疗法已经成为新药开发的热点领域。Arvinas公司已有多款靶向蛋白降解疗法进入临床开发阶段。该公司与辉瑞（Pfizer）联合开发的雌激素受体靶向降解剂vepdegestrant目前正在多个3期临床试验中接受评估，它被业内知名机构科睿唯安（Clarivate）列为未来5年可能成为重磅的新药之一。诺华（Novartis）公司也已经与Arvinas公司达成超10亿美元合作，开发新一代雄激素受体（AR）靶向降解剂ARV-766。

Halda公司的潜在“first-in-class”在研疗法HLD-0915与PROTAC分子有些类似。这种异双功能分子的一端与富集于癌细胞中的靶点蛋白结合，另一端结合对细胞生存必不可少的关键蛋白。当细胞同时表达这两种蛋白时，RIPTAC分子会将它们牢固地结合成一个复合体，从而使关键蛋白失活，导致癌细胞死亡。

在一项概念验证研究中，科学家在细胞系中人工高度表达了名为HaloTag-FKBP的重组蛋白，然后科学家们设计了一系列双功能分子，它们的一端可以和HaloTag-FKBP结合，另一端可以与不同维持细胞生存的细胞内蛋白结合，包括BET，PLK1，CDK等等。

实验结果显示，这些分子在高度表达HaloTag-FKBP蛋白的细胞系中表现出抑制细胞增殖的作用，而且这一抑制细胞增殖的作用与HaloTag-FKBP蛋白/RIPTAC分子/维持细胞生存的蛋白构成的三元复合体在细胞内的积累相关。研究结果为RIPTAC分子选择性杀伤肿瘤细胞的作用机制提供了概念验证。

研究人员指出，RIPTAC分子与传统靶向疗法的区别在于它不需要抑制靶点蛋白的活性，只需要肿瘤细胞表达的蛋白水平显著高于健康细胞，就可能发现有效的治疗窗口。这一作用机制与抗体偶联药物（ADC）非常相似，而RIPTAC分子的优势在于可以靶向细胞内蛋白，从而大幅度扩展了可以靶向的靶点范围。

为了将科学突破转化为新药，Halda首先选择将雄激素受体作为肿瘤组织中富集的靶点蛋白。癌细胞经常通过提高AR的表达水平来对抗AR拮抗剂并产生耐药性。药物研发人员正在致力于开发下一代AR拮抗剂和针对AR的PROTAC药物，但这些候选药物仍需克服AR表达水平增加以及转移性疾病中可能出现的各种AR突变的挑战。然而采用RIPTAC技术，AR表达水平的增加反而成为优势而非障碍。HLD-0915通过将AR与一个与转录调控相关的关键蛋白“绑”在一起，让细胞启动凋亡程序并死亡。在前列腺癌小鼠模型中，RIPTAC的表现已经优于多款获批的AR拮抗剂和雄激素合成抑制剂，以及Arvinas开发的第一代AR降解剂bavdegalutamide。

值得一提的是，作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要赋能平台之一，药明康德也一路见证了Arvinas和Halda这两家“明星”公司从萌芽、成长，到如今的快速发展。在2024年药明康德举办的投资者日期间，药明康德联席首席执行官杨青博士提到了这些成就背后的创业和合作故事。公开信息显示，早在2016年，药明康德在蛋白降解疗法开发尚在起步阶段时就建设了相应能力，是全球最早赋能PROTAC和RIPTAC类药物研发的公司之一。作为Arvinas和Halda的合作伙伴，药明康德在多个环节深度赋能两家公司的新药研发，助力一流基础科学发现转化为创新疗法。

诱导接近机制在蛋白降解之外的新天地

Halda公司以外，其它新锐公司也在探索诱导接近机制在蛋白降解之外的应用。比如，Magnet Biomedicine公司致力于开发名为TrueGlues的创新分子胶药物，将靶点蛋白与被称为呈现蛋白（presenter protein）的内源性蛋白拉在一起形成复合物。这一作用机制可以让TrueGlues分子只在呈现蛋白表达的细胞中与靶点蛋白结合，达到组织特异性靶点抑制的效果。

Magnet公司首席执行官Brian Safina博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示，该公司的一款在研疗法可以同时与布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）和磷脂酰肌醇3激酶δ（PI3Kδ）结合。它们是两种在癌症、炎症和免疫疾病中具有重要作用的激酶。然而，PI3Kδ抑制剂在这些环境中尚未充分发挥其潜力，因为它们在T细胞中会产生毒性。而BTK在T细胞中的表达极少或根本不表达。因此，一种能够将PI3Kδ与BTK“粘合”在一起的药物，预期不会在T细胞中产生副作用，从而提高PI3Kδ抑制剂的安全性，扩展治疗窗口。Magnet公司今日宣布与礼来（Eli Lilly and Company）公司达成超过12亿美元的研发合作，共同开发创新分子胶疗法。

此外Vicinitas、Stablix、Entact Bio和Photys等公司的研发人员正在探索利用诱导接近机制改变目标蛋白的翻译后修饰。通过引入参与目标蛋白去泛素化或磷酸化的分子机制，他们希望能够驱动显著的生物效应。Revolution Medicines公司的分子胶疗法通过将难以靶向的KRAS蛋白与附近的蛋白“粘合”在一起，达到抑制KRAS活性的目的。该公司多款基于这一机制的KRAS抑制剂已经在临床试验中显示出可喜的活性。

基于诱导接近机制的双功能性分子已经激发了靶向蛋白降解药物的研发浪潮并且在临床试验中显示了可喜的治疗效果。期待利用诱导接近机制调节其它生物过程的药物在临床开发过程中进展顺利，早日成为造福患者的新药好药。

参考资料：

[1] Induced proximity pushes beyond protein degraders, as first RIPTAC moves into the clinic. Retrieved February 28, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41573-025-00037-7

[2] Halda Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Clinical Trial Evaluating HLD-0915 in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved February 28, 2025, from https://haldatx.com/halda-therapeutics-announces-first-patient-dosed-in-phase-1-2-clinical-trial-evaluating-hld-0915-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer/

[3] Raina et al., (2023). Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs): a Novel Heterobifunctional Small Molecule Therapeutic Strategy for Killing Cancer Cells Selectively. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.01.522436

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（转自：药明康德）