（来源：中国医药报）

转自：中国医药报

海洋天然药物是指以海洋生物（包括海洋植物、海洋动物和海洋微生物）及海洋矿产资源为药源，运用现代方法和技术制得的有效药物

海洋生物长期处于高压、高盐、低温、黑暗等极端环境，进化产生结构新颖、骨架多样的次生代谢产物，是陆地天然产物无法替代的新药源头

海洋活性物质（如多糖、多肽、皂苷等）在抑制肿瘤侵袭转移、调节免疫平衡、促进神经修复、加速创面愈合及抗氧化延缓衰老等方面具备独特药用优势

开栏的话

创新没有边界，探索永不止步。在制药领域，药物研发早已突破学科界限，向更深、更广、更微观的领域扩展。今日起，本版开设“前沿无界”专栏，聚焦海洋药物、太空制药等前沿领域，介绍最新科研动态和产业化成果，敬请关注。

□ 刘永宏 罗小卫 高程海

海洋是地球上最大的生物栖息地，约占地表面积的71%，近90%的生物生活在其中，蕴藏着丰富的海洋生物资源。海洋中高盐、高压、低温、缺氧的极端环境，孕育出化学结构新颖、作用机制独特、生物活性多样的海洋天然产物。海洋天然产物是创新药物的重要源泉，深入开发利用海洋天然产物，是医药企业实现原创突破的绝佳赛道，可助力“蓝色药库”建设，更好保障人民生命健康。

资源优势尚待转化

海洋天然药物是指以海洋生物（包括海洋植物、海洋动物和海洋微生物）及海洋矿产资源为药源，运用现代方法和技术制得的有效药物。海洋生物长期处于高压、高盐、低温、黑暗等极端环境，进化产生的结构新颖、骨架多样的次级代谢产物，是陆地天然产物难以替代的新药源头。海洋生物来源的活性物质成药性潜力较高，先导化合物转化效率显著优于陆源生物资源。海洋活性物质（如多糖、多肽、皂苷等）在抑制肿瘤侵袭转移、调节免疫平衡、促进神经修复、加速创面愈合及抗氧化延缓衰老等方面，具备独特的药用优势。

海洋天然药物在治疗重大疾病方面展示出了明显的优势，但研发仍面临三个主要瓶颈。一是海洋生物次级代谢产物组分复杂，高活性成分产量往往很低，大多数活性化合物受海洋生态保护和规模化采集条件制约，不能大规模获取，难以获得足够样品量进行成药性评价。二是许多结构明确、活性显著的化合物，生物利用度低或者成药性差，需要对其进行结构修饰，但海洋天然产物往往结构复杂、手性中心多，改造及全合成难度大。三是目前可人工培养的海洋微生物不到总数的1%，实验室常规培养模式下，海洋微生物中绝大多数次级代谢产物生物合成基因处于沉默状态。

新兴技术助力研发

近年来兴起的基因组技术和合成生物学技术，为解决海洋药物研发难题提供了新手段；新型给药技术进一步拓宽了海洋天然产物的药用途径。多学科技术的交叉融合以及人工智能（AI）的进步，为海洋天然产物药物研发注入新活力。

宏基因组、培养组学助力高效挖掘及鉴定

传统浅海资源挖掘已趋于饱和，当前海洋天然产物研究重心转向深渊、热液、冷泉、极地等极端生境。这类尚未得到充分研究的海洋微生物被业界称作海洋微生物“暗物质”，产出全新结构化合物的潜力巨大。宏基因组、培养组学可突破纯培养的局限，直接解析不可培养微生物的遗传信息，挖掘其代谢潜力。

目前，行业已形成多种高效发掘策略，包括OSMAC（单菌株多种次级代谢产物）、表观遗传调控、GNPS（全球天然产物质谱数据库）分子网络、基因组挖掘、CRISPR编辑、合成生物学与AI机器学习等。同时，配套检测设备持续升级，多维核磁、超高分辨质谱、微晶电子衍射、量子化学计算，大幅提升了微量化合物解析效率；基于深度学习的结构预测模型可快速预判新型衍生物骨架；深海采样、高通量测序技术带来海量微生物基因组数据，结合数据库与AI筛选目标基因簇，实现了新颖先导分子高通量快速发掘。

基于表型筛选和靶点筛选发现活性产物

先导化合物的发现是药物创新的源头。先导化合物筛选分为表型筛选、靶点筛选两大主流体系，均结合实体高通量实验与计算机虚拟筛选进行。

表型筛选依托模式动物、类器官、细胞模型开展，研究手段不限于实验手段，还可以借助基于计算机辅助分子设计的虚拟筛选。高内涵筛选可在单细胞层面同步观测多项细胞指标，直观反映化合物整体药效，搭配计算机辅助分子设计，可大幅降低实体实验成本。随着生物学研究相关技术和仪器设备的迅速发展，现代表型筛选可涉及更多复杂的生理和病理，通过化学探针探究分子靶点在细胞或生物体内的调节作用，发现与靶点相关的新生物学机制，阐明靶点和表型之间的关系，验证特定靶点是否为影响疾病进展或结局的适当干预点。

靶点筛选可以有效筛选到具有生物活性的天然产物，这种筛选方式定位于特定的靶蛋白，如激酶、组蛋白去乙酰化酶、G蛋白偶联受体等。基于表面等离子体共振（SPR）的配体垂钓技术、化学蛋白质组学及小分子探针，可明确化合物与靶点的相互作用机制，为揭示海洋天然产物的精确作用提供分子靶点；分子对接、分子动力学模拟用于预测小分子与蛋白结合模式，机器学习可快速完成超大化合物库的虚拟活性筛选；对于结构未解析的蛋白，可通过同源建模方法搭建三维模型来支撑筛选工作，从而大幅提升活性分子的发现效率。

基因组挖掘和合成生物学改变研究模式

随着高通量测序技术的快速迭代，海洋生物学研究进入了基因组时代。基因组挖掘摆脱了传统研究对生物样本量的依赖，实现活性分子定向发掘，显著提高了活性海洋天然产物发现的特异性和成功率。同时，AI算法是基因组挖掘等技术交叉融合的重要工具，支持全新类型基因簇从头识别。海洋微生物基因组中大量沉默基因簇蕴藏着全新化学骨架，借助代谢阻断、表观激活、异源表达等策略，可唤醒沉默通路。

合成生物学正在给海洋天然药物领域带来革命性变化。合成生物学可实现生物合成途径的体外重构，以大肠杆菌、酵母、真菌作为异源宿主，完成大片段基因簇表达；通过代谢工程、定向进化提升目标产物产量，改造通路，生成非天然全新衍生物。同时，合成生物学还可利用AI辅助蛋白、酶结构理性设计，拓展可催化复杂分子的酶资源，拓宽海洋天然产物的化学空间。合成生物学使一系列复杂天然产物的微生物合成成为可能，相较化学全合成，微生物异源合成路线绿色、易放大，有助于从源头缓解海洋药源短缺难题。

多组学整合和AI赋能研发

基因组、转录组、代谢组、蛋白质组多组学联合分析，可系统阐明海洋天然产物合成调控机制，打通基因序列与活性分子的关联通路，加速海洋新颖化合物的发现和优化。

同时，多组学数据与机器学习等AI技术的结合，有望进一步突破海洋天然药物的研发瓶颈。深度学习可以从海量基因簇中预判全新分子骨架，定量构效关系模型有助于快速优化化合物理化、药理性质；生物分子结构预测AI模型能够高精度预测蛋白-小分子复合物结构，清晰阐释药物结合模式，支撑理性分子设计。目前，深度学习已广泛应用于基因分析、蛋白结构预测、组学数据处理等生物信息学场景，助力实现海洋微生物“暗物质”资源智能化挖掘。

新型递送技术推动药物创新应用

多数海洋天然产物活性突出，但存在溶解度差、靶向性弱、代谢快等成药性缺陷，新型递送技术可有效弥补这一短板。例如，药物3D打印技术将药物研发由传统工业化生产转变为个性化设计；跨溶酶体递送策略可更好适配海洋来源核酸药物；金属有机框架纳米载体可提升病灶部位的药物富集效率。

抗体偶联药物（ADC）是代表性靶向制剂，目前已有多款海洋天然产物衍生ADC进入临床试验阶段。ADC将强效海洋小分子毒素与靶向抗体结合，兼顾杀伤效果与组织特异性。此外，海洋天然产物还可作为放射性配体载体、核酸适配体联用分子，拓展其在肿瘤放疗、RNA药物等方向的应用，靶向分子偶联给药将成为提升海洋天然产物临床价值的重要路径。

开发潜力有望释放

海洋生物资源是新药研发永不枯竭的宝库，未来，深海采样、基因编辑、大片段DNA合成、AI等技术的迭代，将持续释放海洋天然产物的开发潜力。

多组学技术、系统生物学方法与合成生物学理论的联合应用，可助力基因组、转录组和代谢组数据的自动化高通量分析，从而更有效地将基因序列与有机分子连接起来。化学家通过合成结构复杂、活性显著的有机小分子，已开发出许多高效、绿色环保的合成路线，加快了药物合成步伐；生物学家通过研究生命体内转录、调控以及相应酶学机制等代谢过程，阐明了生命传承过程中许多重要的途径；天然产物研究改革与创新正在创建一种多领域多学科交叉的研究模式。

机器学习在处理基因序列等方面具有天然优势。组学时代的来临，为生命科学领域带来了海量数据，而机器学习可以用于挖掘海洋微生物宿主相互作用，揭示组学数据中未知的“暗物质”。利用深度学习算法工具挖掘数据库中的“基因宝藏”，能发现更多具有应用潜力的基因、化合物和药物资源。基因组挖掘工具的迭代升级，使人们可以从数据库中快速精准锁定目标BGC（生物合成基因簇）；高效精准的基因编辑技术的持续开发和不断精进，为探索海洋天然产物提供了先进工具；AI的快速发展及其在合成生物学领域的应用，可提升基因挖掘的准确度和效率，有望开创海洋天然产物智能化挖掘模式，引领更多海洋“暗物质”的创新发现。

未来，海洋天然药物研发需进一步强化自主知识产权布局，围绕新颖分子骨架、合成通路、靶向制剂构建专利壁垒；持续推进多学科交叉融合，依托AI、多组学、合成生物学加快先导分子发掘与结构优化；深化新型递送系统联合开发，改善海洋天然产物药代缺陷，提升临床疗效；前置产业化工艺研究，同步推进菌株发酵与异源表达的规模化工艺开发，从源头解决药源稀缺的难题。

（作者单位：广西中医药大学海洋药物研究院）