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（来源：医学界）

转自：医学界

嗜酸性粒细胞作为免疫系统中的关键效应细胞，其异常活化及功能紊乱在哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、高嗜酸性粒细胞综合征（HES）等多种嗜酸性粒细胞相关疾病的发病机制中发挥核心作用[1]。随着靶向IL-5R/IL-5通路的生物制剂广泛应用，对嗜酸性粒细胞的精准调控已成为治疗突破的重要突破口。然而，临床中仍面临着部分患者疗效有限，且细胞亚群异质性不清等挑战。

为深入探讨嗜酸性粒细胞相关疾病的基础研究进展与临床诊疗突破，“医学界”特别邀请浙江大学医学院应颂敏教授与比利时布鲁塞尔自由大学、国际嗜酸性粒细胞学会前任主席Florence Emmanuelle Roufosse教授展开深度对话，围绕嗜酸性粒细胞相关的个人研究历程、细胞亚群分型、CAR-T新型疗法及未来研究方向等核心议题分享了见解。

专家简介

应颂敏 

教授

• 浙江大学医学院，常务副院长

• 教育部细胞-微环境互作学科创新引智基地负责人

• 浙江-丹麦再生与衰老医学国际联合实验室，主任

Florence Emmanuelle Roufosse 

教授

• 布鲁塞尔自由大学医学院教授

• 比利时国家科学研究基金会临床研究员

• 国际嗜酸性粒细胞学会前任主席（2019~2023年）、执行委员会委员

与嗜酸性粒细胞结缘：从罕见病研究到领域深耕

问:

您能分享一下与嗜酸性粒细胞相关的个人故事吗？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

我进行内科医生培训时，恰逢我的导师兼科主任发现了一种新疾病——淋巴细胞变异型高嗜酸性粒细胞综合征（L-HES），以嗜酸性粒细胞升高和异常CD4+T细胞群为核心特征。导师建议我以此为题攻读博士，自1996年我开启了实验室生涯。虽博士论文聚焦异常的CD4+T细胞，但嗜酸性粒细胞始终是研究核心关联对象——T细胞如何驱动其病理性增殖、引发组织损伤是我一直很感兴趣的科学问题。

我们逐步建成全球最大L-HES队列之一，长期解析T细胞的起源、2型细胞因子分泌机制，以及其癌前病变属性（约10%进展为T细胞淋巴瘤[2]，嗜酸性粒细胞状态同步恶化）。近期，我们联合Christophe J. Desmet教授团队，聚焦HES展开专项研究，借助前沿技术追溯其生命轨迹，这场跨越二十余年的研究，从最初聚焦T细胞，到如今深入探索其与嗜酸性粒细胞的相互作用，正迎来关键突破阶段。

应颂敏教授：

我们团队对嗜酸性粒细胞系统性研究的根基源于浙大呼吸团队前学术带头人-沈华浩教授的学术积累。沈教授曾在美国梅奥医学中心James Lee教授实验室专注相关研究，该团队于2004年在Science发表的里程碑成果，首次利用嗜酸性粒细胞特异性缺失的基因编辑小鼠，明确证实其是哮喘炎症、黏液分泌及气道高反应性的核心媒介，这也为后来靶向IL-5/IL-5R的生物疗法奠定了重要的实验基础[3]。

目前，靶向IL-5R/IL-5等通路的生物制剂疗法已成为重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）的主流治疗方向，其核心思路是通过精准靶向嗜酸性粒细胞，阻断其存活、活化或募集信号，从而减少其在炎症局部的浸润，缓解组织损伤[4,5]。然而，现有疗法仍存在明显不足：只能实现嗜酸性粒细胞水平的短期控制，难以实现持续降低，导致患者的临床缓解率有限。

受CAR-T疗法在血液肿瘤领域取得的成功启发，我们实验室创新研发出全球首个可精准靶向嗜酸性粒细胞的IL-5 CAR-T疗法[6]。在哮喘及高嗜酸血症（HES）的临床前模型中，该疗法已显示可有效减少嗜酸性粒细胞并缓解疾病的潜力。目前，针对HES及慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）的临床试验已正式启动；同时，我们也希望可与Roufosse教授团队，进一步开发靶向T细胞癌前病变的新型CAR-T疗法，最终为嗜酸性粒细胞相关疾病提供“靶向清除、长效治愈”的全新治疗选择。

嗜酸性粒细胞亚群分型：小鼠模型结论能否复刻至人体？

问:

嗜酸性粒细胞存在“组织驻留型”与“炎症型”亚群的证据已在小鼠模型中证实，但人类嗜酸性粒细胞是否存在类似亚群？若存在，两类亚群在表型、功能上的差异，是否会影响嗜酸性粒细胞驱动疾病的发病进程与治疗应答？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

目前，嗜酸性粒细胞的生理功能仍是该领域的关键未解难题之一。尽管健康人体多种组织中确实存在嗜酸性粒细胞亚群，但它们在稳态下的具体作用尚不清楚。

小鼠研究已通过嗜酸性粒细胞缺陷模型揭示了其在免疫调节、组织修复等方面的潜在机制[7]，但由于伦理和技术限制，人类无法开展类似的靶向缺失实验，制约了对嗜酸性粒细胞生理功能的深入理解。不过，近年来的人体组织研究正逐步提供新线索：比利时团队发现，健康人肺实质中存在少量“原位生理性嗜酸性粒细胞”，而哮喘患者的“病理性嗜酸性粒细胞”不仅数量更多，还会异常聚集于支气管上皮；在消化道中，其分布呈现梯度特征——从胃到盲肠数量逐渐增加，食管则几乎检测不到嗜酸性粒细胞[8]。

这些区域特异性的分布模式提示，嗜酸性粒细胞可能在机体与外界环境接触的屏障部位（如呼吸道和肠道黏膜）发挥特定的生理作用，例如参与局部免疫防御或维持微环境稳态。然而，其确切功能及调控机制仍有待借助更高分辨率的人体研究手段进一步阐明。

应颂敏教授：

小鼠模型研究提示，嗜酸性粒细胞可能分为两个功能不同的亚群：一类是长期驻留于组织中的“组织驻留型嗜酸性粒细胞”，主要参与维持组织稳态等生理过程；另一类是“炎症型嗜酸性粒细胞”，在疾病状态下被招募至病灶，介导病理性的免疫反应[7]。

目前学界普遍认可嗜酸性粒细胞在人体中同样具有重要的生理作用，但其是否存在类似小鼠中的组织驻留型与炎症型亚群，至今缺乏足够的实验和临床数据的支撑，这正是该领域亟待探索的核心问题。值得注意的是，现有生物治疗手段在靶向抑制致病性亚群的同时，理论上可能影响生理性亚群的功能，不过这一推测尚未得到实验数据的验证。

未来研究的核心任务是筛选并验证两类嗜酸性粒细胞亚群的特异性标志物，尤其需要明确它们在IL-5R表达模式上的差异。实现这一目标，亟需基础与临床团队紧密协作，推动小鼠研究成果向人体转化。

治疗困局：是否存在IL-5非依赖的嗜酸性粒细胞激活通路？

问:

抗IL-5/IL-5R疗法能降低SEA患者的嗜酸性粒细胞计数，但部分嗜酸性粒细胞驱动疾病患者仍无法实现有效疾病控制，是否存在“IL-5非依赖的嗜酸性粒细胞激活通路”？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

这个问题至关重要，我想从三个方面来回答。一方面是因为血液嗜酸性粒细胞减少情况不能完全反映组织内浸润状态，部分患者需更高剂量的皮质类固醇药物，才能有效减少组织中的病灶[9]；另一方面，组织内的嗜酸性粒细胞会接收IL-5以外的微环境信号和介质，从而维持自身存活与活化状态[10]；此外，部分疾病并非单纯由嗜酸性粒细胞驱动，还存在其他细胞因子、炎性细胞介导的损伤，因此即便成功降低其水平，这些非依赖性病理过程仍可能持续引发症状[11]。

应颂敏教授：

我们此前的研究发现，并非所有嗜酸性粒细胞都会表达IL-5R，即使在HES患者中，也存在不表达或低表达该受体的情况[12,13]。这一现象提示，在哮喘及其他相关疾病中，可能存在不依赖IL-5信号的炎症通路，从而驱动嗜酸性粒细胞的活化或组织浸润。

嗜酸性粒细胞研究未来：从精准分型到靶向治疗

问:

您能谈谈嗜酸性粒细胞的未来前景吗？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

未来研究的首要任务是明确人体是否存在功能异质的嗜酸性粒细胞亚群——例如维持组织稳态的“组织驻留型”与驱动病理损伤的“炎症型”。若存在，需明确其在表型、受体表达、代谢特征及组织定位等方面的差异，以实现精准靶向致病性嗜酸性粒细胞，同时保留其生理功能。同时，应深入解析相关疾病中的炎症级联网络，并探索CAR-T等新型细胞疗法逆转慢性炎症的潜力。从临床角度看，嗜酸性粒细胞介导的慢性炎症常形成自我延续的恶性循环，最终导致器官纤维化等不可逆损伤[14,15]。因此，早期识别高风险患者、开展基于疾病机制的分层干预至关重要。而精准预测其器官浸润倾向，答案或藏于靶组织微环境及细胞迁移机制中，亦需开发能够反映组织负荷的可靠血液生物标志物。鉴于嗜酸性粒细胞在生理与病理中的双重角色，我呼吁更多科研与临床力量投入这一领域，加强协作，加速从机制发现到精准诊疗的转化进程。

应颂敏教授：

未来嗜酸性粒细胞研究可能会聚焦在三个方面推进：一是深入解析其功能机制——尽管嗜酸性粒细胞在血液中占比极低，却在多种炎症和免疫相关疾病中扮演关键角色。其如何在组织中被激活、存活并介导损伤，仍缺乏系统性认识，亟需机制层面的突破；二是建立更精准的嗜酸性粒细胞相关疾病诊断与分型标准，目前临床仅能检测外周血嗜酸性粒细胞总数，无法区分具有不同功能的亚群（组织驻留型与炎症型），未来需整合多项新型生物标志物，包括主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（EPX）等效应因子，及CCL6、CCL15、CCL23等趋化因子的检测，以评估炎症程度并指导生物制剂精准使用；三是加速CAR-T等新型疗法的临床转化，有望特异性靶向致病性亚群或其调控通路，实现更持久、精准的疾病控制，为难治性嗜酸性粒细胞相关疾病提供重要方向。

国际协作：IES搭建嗜酸性粒细胞研究交流桥梁

问:

您能向中国的医务工作者简要介绍一下国际嗜酸性粒细胞学会（IES）以及潜在的合作机会吗？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

IES是一个联结嗜酸性粒细胞领域科学家与临床研究者的专业学会，致力于促进基础与临床研究融合，深化对嗜酸性粒细胞功能及相关疾病的认识。学会每两年举办一次为期五天的国际大会，集中展示最新研究成果，并通过网络研讨会、导师计划和学术网络支持科研交流。此外，IES还有助于研究生、实习生和早期职业科学家成长，可以免费注册IES会员。随着新设外展委员会推动全球参与，亚洲学者参会人数显著增长，学会将持续加强与亚洲地区的合作。

应颂敏教授：

IES是非常优质的学术平台，中国的科研人员、临床医生及学生应更多参与学会活动，未来我们希望能加强中国学者与IES的合作，壮大国际协作网络，也期待IES大会未来能在中国举办，吸引更多国际专家来华交流，推动嗜酸性粒细胞领域的国际科研与临床协作。

总结

本次对话中，两位专家从个人研究历程切入，完整展现了嗜酸性粒细胞领域从基础研究到临床转化的全链条进展。同时，IL-5 CAR-T疗法为嗜酸性粒细胞驱动疾病带来了全新治疗思路，其从罕见病HES切入的临床转化路径，也为领域研究提供了可借鉴的范式。而IES等国际平台的搭建，为中外学者协作提供了重要桥梁，相信未来随着更多中国科研力量的参与，该领域的基础研究突破与临床诊疗革新将更值得期待。

参考文献：

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[3]Lee JJ, Dimina D, Macias MP, et al. Defining a link with asthma in mice congenitally deficient in eosinophils. Science. 2004;305(5691):1773-1776.

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[5]Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.

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