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（来源：医学界）

转自：医学界

在我国，重度哮喘患者比例约占总体哮喘患者的3.4%~8.3%，成人患者人数可达394万[1]。相较于轻中度哮喘，重度哮喘患者的生活质量更差，经济社会负担更为沉重[1-3]。在哮喘治疗领域，糖皮质激素是控制气道炎症的“基石”，但对重度哮喘患者而言，长期使用口服糖皮质激素（OCS）维持治疗和广泛应用高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）暗藏隐患。如何在有效控制炎症的同时实现“激素减负”成为临床亟待解决的问题。

重度哮喘患者治疗现状：

激素依赖现象普遍

目前，国内重度哮喘治疗主要遵循以激素使用为主的阶梯治疗方案[4]，仍面临激素依赖的治疗现状。一项多中心大型队列研究（C-BIOPRED研究）显示，我国重度哮喘患者中99.78%使用ICS/长效β2受体激动剂（LABA）方案[1]。一项来自丹麦的全国性队列研究也显示，在开始生物制剂治疗之前，近四分之一的重度哮喘患者使用了超治疗剂量的ICS[5]，提示当前重度哮喘患者中高剂量ICS使用广泛。

一项来自日本的非介入性研究（KEIFU研究）显示，为控制疾病症状，重度哮喘患者OCS每日使用剂量常比轻中度哮喘更高[6]。据报道，在患有重度或未控制的哮喘患者中，20%-60%的患者接受了长期OCS治疗[7]。来自我国的一项真实世界研究（ADELPHI研究）显示，在我国重度哮喘患者群体中，多达33%的患者附加使用维持性OCS，仅5%的患者使用了生物制剂[8]。

上述的种种证据表明，重度哮喘患者普遍存在对ICS或OCS依赖的现象。

长期使用激素面临多重挑战，

亟需优化治疗策略

然而，重度哮喘患者长期依赖糖皮质激素治疗存在一定的局限性，面临多重挑战：

挑战1：高剂量/全身性糖皮质激素仍难以实现较好控制

哮喘具有异质性，在所有哮喘患者中，伴有明显嗜酸性粒细胞（EOS）增多的嗜酸性粒细胞哮喘（EA）是最常见的表型，约占哮喘患者的80%左右[9]，重度EA也同样是重度哮喘2型炎症表型中的常见类型[10]。然而，近年来越来越多研究指出，伴有EOS增多的重度哮喘（T2型）患者普遍存在糖皮质激素不敏感的问题，常需吸入大剂量ICS或应用全身性糖皮质激素才能达到控制或仍不能控制[11,12]。

此外，一项前瞻性研究表明，即使接受长期规范激素治疗（2周OCS强化治疗后再接受长期高剂量ICS/LABA+OCS治疗），大多数（74.5%）重度哮喘患者仍难以实现哮喘控制[13]。一项病例报告研究报道了一例85岁男性重度哮喘患者的基本情况，该患者确诊哮喘，尽管接受ICS/LABA、OCS等激素治疗，且药物依从性良好，然而一年内仍发生4次哮喘急性发作[14]。一项前瞻性、观察性、多中心研究（PRESENT研究）显示，在接受中等剂量（154/265，58.1%）或高剂量（12/21，57.1%）含ICS药物的重度哮喘患者中，超过一半的患者哮喘症状仍未得到控制，可能需要加强治疗[15]。长期OCS治疗可能也无法阻止未来的哮喘进展，包括肺功能下降[16]。

这表明，在激素依赖的治疗现状下，重度哮喘患者的总体控制情况并不理想。

挑战2：不良反应令人担忧

除了疗效无法令人满意之外，长期使用糖皮质激素带来的不良反应也不容忽视。糖皮质激素广谱抗炎，抑制哮喘炎症的同时也可能干扰其他正常生理功能，长期或频繁使用ICS和OCS会带来多方面的不良反应。

虽然ICS是哮喘治疗的“基石”，国内外指南均推荐含ICS方案作为重度哮喘抗炎治疗的治疗方案[17,18]，而且患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS安全性良好，但长期使用高剂量ICS后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制及增加肺炎发生的风险等[17]。

此外，研究显示，93%的重度哮喘患者存在一种及以上与OCS相关的副作用，高于轻中度哮喘患者[19]。长期使用OCS不仅增加多种并发症风险，还可累及全身多个器官和系统，如引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、肌无力、皮肤变薄等副作用[4]。

OCS的不良反应不仅是由于直接毒性，也可能与停药相关。糖皮质激素的外源性使用会干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，并可能抑制糖皮质激素的内源性产生，使患者容易经历药物突然中断而肾上腺皮质功能减退[20]。

值得注意的是，即使在低剂量OCS治疗期间，药物副作用的风险也会增加[16]。丹麦一项前瞻性随访研究结果显示，使用低剂量OCS的不良反应发生率和死亡率高于不使用OCS[21]。OCS使用者的急性不良反应（如肺炎）发生率约为不使用OCS患者的3倍[7]。

这种以激素为主的治疗困局，促使临床寻找更精准的管理策略，以提高对重度哮喘患者的疗效和安全性。

生物制剂带来新突破，

助力实现激素减量

近年来，靶向哮喘关键炎症通路的生物制剂不断涌现，为重度哮喘临床治疗提供了更丰富的选择，也为激素减量策略的实现提供了可能。

我国《支气管哮喘防治指南（2024年版）》（以下简称“中国哮喘指南”）[17]强调，低剂量OCS是使用第4/5级治疗方案后仍控制不佳的最后治疗选择，表明其使用优先级应在生物制剂之后。并指出仅在使用中剂量ICS-LABA和（或）第三种控制药物（如LAMA等）依然无法达到良好控制时，才考虑使用高剂量ICS-LABA 3~6个月。

关于激素减量的策略，中国哮喘指南也给出了建议，对2型炎症生物靶向药物治疗反应良好的重度哮喘患者，可以优先考虑减少和停止维持OCS治疗，酌情减少ICS-LABA维持剂量，但不应停止ICS-LABA的维持治疗[17]。

目前可用于哮喘治疗的生物制剂包括抗IL-5Rα单抗、抗IL-5单抗、抗IL-4Rα单抗和抗IgE单抗。一项前瞻性观察研究显示，经过3年生物制剂治疗后，重度哮喘患者每日泼尼松龙剂量从基线12.3mg降至0.8mg（P<0.001），61%的患者实现OCS相关毒性的临床显著改善（P<0.001）[22]，表明生物制剂治疗可减少重度哮喘患者糖皮质激素的使用。

抗IL-5Rα单抗、抗IL-5单抗主要作用于EOS[23-26]，抑制气道炎症水平，在减少糖皮质激素使用方面展现出了应用潜力和优势，具体的数据如：

• 抗IL-5Rα单抗：一项随机、多中心、开放标签、IV期研究（SHAMAL研究）显示，接受抗IL-5Rα单抗治疗32周，92%的重度嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）患者可实现ICS-福莫特罗减量，61%的患者逐渐减量至仅使用ICS/福莫特罗，15%患者逐渐减量至中等剂量ICS-福莫特罗，17%的患者逐渐减量至低剂量ICS-福莫特罗，且减量期间哮喘控制情况维持良好，74%的患者ACQ-5评分维持，68%的患者AQLQ（S）+12评分维持，96%的患者维持减量至第48周[27]。

  一项多中心、开放标签、单臂Ⅲ期研究（PONENTE研究）显示，对于SEA患者，使用抗IL-5Rα单抗治疗，在OCS减量期结束后，约62.9%可完全停用OCS，约91.5%可减少至OCS使用剂量≤5mg/天；在基线时哮喘未得到控制的患者中，超半数患者在OCS减量阶段结束时，哮喘病情得到了部分控制或良好控制，且ACQ-6评分持续改善[28]。

  这两项研究表明，抗IL-5Rα单抗在降低重度哮喘患者糖皮质激素用量的同时，维持了对哮喘症状的良好控制。

• 抗IL-5单抗：一项回顾性队列研究显示，抗IL-5单抗治疗后，第1至第4季度期间，高剂量ICS的使用比例逐渐减少（分别为79.8%、74.6%、68.9%、65.5%），约半数患者实现一个或多个季度的ICS减停；停用ICS的患者长期使用OCS的比例较持续使用高剂量ICS的患者低（3.4%~9.2% vs 13.9%~16.8%）[29]。

  一项多中心随机对照研究显示，SEA患者经抗IL-5单抗治疗20周，在维持哮喘控制的同时实现OCS剂量绝对减少的概率比安慰剂高2.39倍（P=0.008）；抗IL-5单抗治疗24周后，每日平均OCS剂量下降50%，而安慰剂组未见降低（P=0.007），14%的患者停用OCS[30]。

注：以上研究结果来自不同研究，请勿进行直接比较。

总结

激素减量不仅是剂量的调整，更是重度哮喘治疗理念的革新。生物制剂通过精准靶向炎症通路，在高效控制哮喘的同时实现激素减量，为长期受困于激素控制不佳、副作用的患者带来希望。抗IL-5Rα单抗、抗IL-5单抗等创新疗法的广泛应用，正为重度哮喘治疗带来新变革，有望让更多患者告别“激素依赖”，拥抱无负担的呼吸健康。

 调研问题 

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