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转自：医学界

撰文 | 燕小六

责编丨汪   航

在全球遗传性耳聋基因治疗领域，我国专家团队曾多次率先报道相关研究成果。近日，他们再度于国际顶刊发文，汇报最新突破。

7月2日，《自然-医学》最新发表东南大学附属中大医院柴人杰教授等联合团队研究，发现基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法在1.5-23.9岁DFNB9患者群体中，展现出良好的长期安全性与有效性。

DFNB9即常染色体隐性遗传性耳聋9型，是先天性耳聋中较常见的一种，源于耳畸蛋白编码基因OTOF基因突变。它会导致重度或极重度听力损失，影响患者的听力和语言能力。

东南大学附属中大医院称，这一最新文章具有重要的临床指导价值。它提出5-8岁可能是DFNB9患者的“最佳干预期”，该发现可用于指导临床干预时间和策略制定。

据悉，这也是东南大学附属中大医院首次以第一单位和最后通讯单位，在《自然-医学》发表研究性论文。

耳聋基因治疗，5-8岁儿童或获益最明显

近年来，柴人杰教授及联合团队先后在《柳叶刀》《先进科学》《分子治疗》等顶刊发文，报告耳聋基因疗法在动物模型、低龄儿童及成年患者中的安全性、有效性。

研究团队在患者耳部注射基因治疗药物后，能弥补缺陷基因、修复功能，从而恢复或改善听觉、言语功能。受试者或可获得接近正常的听力水平。

但在过往研究中，一些关键的科学问题没有解决。包括：相关疗法是否适用于大龄患者？是否存在最佳治疗时机？

为找到答案，柴人杰教授等人在国内发起多中心临床试验。5个研究中心共招募10名1.5-23.9岁患者展开单臂试验。

《自然-医学》文章就是对这一跨年龄研究的记录和分析。研究持续12个月，通过耳部检查、血液检测，密切监测安全性；同时采用客观测试（Click和短纯音ABR、ASSR）及行为评估（纯音测听PTA），衡量听力改善情况。

研究结果令人振奋。经过6-12个月随访，所有受试者均表现出显著听力改善：纯音听阈均值（PTA）从106±9分贝（dB）降至52±30dB，即达到正常谈话水平。其中62%的听力阈值改善出现在治疗首月。

PTA是衡量听力水平的重要指标之一，数值越低，表示听力越好；反之，则表示听力越差。

其他次要终点指标，如平均点击声听觉脑干反应（ABR）阈值、短纯音ABR阈值和听觉稳态反应，也显示出类似改善。

具体来看，不同年龄段受试者的听力改善情况不一，青少年及成人群体仍有显著获益。治疗后6个月内，部分儿童受试者实现正常的听觉功能，青少年和成年患者的平均纯音听阈分别改善46dB和36dB。其中2名受试者实现接近正常的言语感知能力。

此外，研究发现，该基因疗法的耐受性和安全性良好，共出现162起Ⅰ/Ⅱ级不良事件，中性粒细胞百分比降低最常见。

东南大学附属中大医院文章指出，前述研究的重要发现之一是揭示了耳聋基因治疗的最佳黄金期：5-8岁儿童获益最明显。相较于其他年龄段者，5-8岁患者在多个听力学指标中都表现出更好的听力改善结局。

这和过往认知有所不同。

动物研究表明，更年轻的受试者往往具有更大的听力恢复潜力。考虑到更强的发育可塑性，耳聋基因治疗通常以婴幼儿为主要受试者。他们对病毒载体的免疫反应也较弱，从而降低炎症或耳蜗损伤风险。

“我们的发现表明，大脑处理新恢复声音的能力可能随年龄而异，其原因尚待探究。”《自然-医学》文章指出。

中国学者走在世界前列！

先天性耳聋是医学界面临的最棘手病症之一。

《中国听力健康报告（2021）》显示，我国新生儿耳聋发病率为1‰-3.47‰，每年新增耳聋新生儿约3万人，其中遗传因素致聋的比例达60%。

而听力障碍会导致语言表达能力障碍，如果6岁前听不到声音，就会出现聋哑等情况。

过往，先天性耳聋主要采用佩戴助听器、植入人工耳蜗等方式进行辅助治疗。相关方法无法达到人耳的自然分辨率效果，存在音质失真、噪声环境识别困难等局限。

基因治疗则能直击疾病根源，在相关领域，柴人杰教授及团队创下多个“全球首例”。

2023年6月，柴人杰教授及团队发表全球首篇DFNB9基因治疗临床前小动物有效性和大动物安全性的研究论文。通过AAV载体，研究人员成功地将功能性OTOF基因精准递送至耳蜗内毛细胞，弥补基因缺陷、修复突触传递功能。

次年1月8日，柴人杰教授等人发表全球首篇DFNB9基因治疗临床研究论文，报告2例接受基因治疗的儿童患者情况。其中1名5岁女孩完成单侧耳蜗治疗，1个月左右时该侧耳的听力与正常人相近。治疗3个月后，患儿能在关闭人工耳蜗的情况下听到声音、做出反应，正确回答“是什么颜色”“玩具的眼睛在哪里？”等问题。

“这标志着遗传性听力障碍治疗从‘人工代偿’迈向‘根源修复’的关键一步，为全球DFNB9耳聋患者带来重获自然听觉的曙光。”东南大学附属中大医院就此评论道。

仅仅两周后，柴人杰教授团队作为联合团队一员，在《柳叶刀》发文，报告6例1-6.2岁患儿的单侧耳基因治疗临床数据。

除了幼儿，柴人杰教授团队还积极拓展基因疗法的可受益人群年龄范围。

今年3年，他们与合作者再次登上《柳叶刀》，报告全球首例成年DFNB9患者的基因治疗临床结果。1名23.9岁成年患者经基因治疗后，听力显著恢复至正常谈话水平。

这篇论文还系统性总结了针对OTOF基因突变导致遗传性耳聋的基因治疗临床进展，深入探讨技术挑战与未来方向。

根据东南大学文章，截至今年3月，柴人杰团队DFNB9基因治疗的IIT临床研究已经全部完成，研究覆盖了年龄从1.5岁-23.9岁，从单侧耳基因治疗到双侧耳基因治疗，从杂合突变到纯和突变的11例患者。

东南大学附属中大医院称，前述DFNB9基因治疗系列文章的刊发，表明我国的耳聋基因治疗已走在国际前列，处于国际领跑水平。相关研究探索了不同年龄段患者的最佳干预时机、干预效果，不仅为扩大适应人群提供关键证据，也为了解听觉发育与治疗效果之间的年龄相关作用等提供了新的视角。

柴人杰教授团队等则凭借“通过基因治疗恢复耳聋患者听觉功能”项目，荣获2023年度江苏省科学技术奖一等奖。柴人杰教授本人荣获2023年度江苏省青年科技杰出贡献奖、首届华夏青年医学科技奖等荣誉。

值得注意的是，柴人杰教授等人正在开辟“新赛道”。今年3月，联合团队在《分子治疗》在线发文，称利用联合AAV系统，首次实现DFNB1耳聋小鼠模型全频听力恢复。该治疗载体可以有效且安全地转导巴马猪和食蟹猴耳蜗。

DFNB1学名常染色体隐性1型耳聋，源于Gjb2基因突变。这是我国最常见的遗传性非综合征性耳聋基因之一。在常染色体隐性遗传的耳聋患者中，约有50%的患者与Gjb2基因突变有关。

受限于无高效且特异靶向Gjb2表达细胞的AAV载体，Gjb2相关基因疗法研究一直进展缓慢。“《分子治疗》研究为Gjb2基因治疗药物设计提供了新思路。”相关评论指出。

参考文献：

1.Qi, J., et al. AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Nat Med (2025). doi.org/10.1038/s41591-025-03773-w

2.Nature Medicine | 基因治疗耳聋最新突破性成果发表. 东南大学附属中大医院

3.Lancet学术通讯｜柴人杰/曾凡钢/徐磊/齐洁玉首次报道了OTOF基因疗法在成年DFNB9耳聋患者中的临床试验结果. 东南大学

4.东南大学附属中大医院@微信公众号

（转自：医学界）