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转自：医学界

多中心队列分析发现，转移灶中HER2低表达/零表达的动态转化显著影响预后分层。

乳腺癌是一组具有高度异质性的恶性肿瘤，在形态学和生物学行为上存在显著差异，其治疗方案决策依赖于包括雌激素受体（ER)、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）等在内的生物标志物。乳腺癌的传统治疗方案基于三种临床亚型：激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）、HER2阳性（HER2+）以及三阴性乳腺癌（TNBC）。在过去的三十年间，由于新的靶向疗法的出现或针对这些临界值的综合研究结果，定义这些生物标志物阳性和阴性的染色临界值经历了多次变化。

近几年来，由于针对转移性HER2低表达乳腺癌的新靶向疗法，即抗体药物偶联物（ADC）的出现，尤其是德曲妥珠单抗（T-DXd）在DESTINY-Breast系列研究中的出色表现，HER2阴性类别被进一步细分为两个治疗亚类，即HER2零表达和HER2低表达[1,2]，因此，HER2分型从二分系统（阳性与阴性）逐步转变为三分系统（阳性、低表达和零表达）。有研究进一步表明，HER2低表达与HER2零表达肿瘤的预后存在差异[3-6]，提示转移性乳腺癌可能需从传统HER2“三分类”进一步细化为“五分类”（HR+/HER2零表达、HR+/HER2低表达、HR-/HER2零表达、HR-/HER2低表达及HER2阳性）。基于以上背景，此前发表在Histopathology杂志的一项研究评估了HR及HER2等生物标志物的个体演变率，比较肿瘤“三分类”与“五分类”的演变差异，并评估了两种分类体系的预后预测价值[7]。

1 研究封面及标题

研究设计

研究对象及纳/排标准

研究纳入2005年1月至2022年6月诊断的具有远处转移并且原发肿瘤与匹配转移灶均有可用ER、PR和HER2检测结果的乳腺癌患者。与DESTINEY-Breast04研究相似，本研究同样排除了单发骨转移患者。

研究记录的病理及临床变量包括：原发肿瘤组织学类型及诺丁汉分级、年龄（转移时）、种族、东部肿瘤协作组（ECOG）状态、合并症（心血管疾病、糖尿病、慢性肾脏疾病、肝脏疾病、肺部疾病等）及其他疾病、查尔森合并症指数、远处转移部位及转移瘤治疗方案，如内分泌治疗（HT）、CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、化疗、免疫治疗和抗HER2治疗。总生存期（OS）定义为从远处转移诊断到死亡或最后一次随访的时间。

HR及HER2状态分类

HR和HER2状态信息来源于患者病理报告。大量病例的封存染色切片无法复审，评分遵循诊断时的最新ASCO/CAP指南标准：若至少1%的浸润性肿瘤细胞呈阳性，则认为ER/PR阳性；当ER和/或PR阳性时，HR定为阳性；当ER和PR均阴性时，HR定为阴性。2022年底前的病例中，HER2分类为阴性（IHC0+、1+或IHC2+/ISH阴性）或阳性（IHC2+/ISH阳性或IHC3+）。研究者依据当前指南标准对既往报告病例进行了转换：报告IHC 0+对应HER2零表达；IHC1+或IHC2+/ISH阴性对应HER2低表达；IHC2+/ISH阳性及IHC3+对应HER2阳性。随后将病例重新分类为三种临床表型（HR阳性/HER2阴性、HER2阳性及三阴性乳腺癌）和五种临床表型（HR阳性/HER2零表达、HR阳性/HER2低表达、HR阴性/HER2零表达、HR阴性/HER2低表达以及HR阳性或阴性/HER2阳性）。

统计分析

连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以频数（百分比）描述，使用Mann-Whitney U检验/Kruskal-Wallis检验及Fisher精确检验/卡方检验进行比较。此外，通过单因素及多因素Logistic回归模型分析HER2一致性相关因素，并计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。OS数据采用Kaplan-Meier法评估，通过Log-rank检验比较组间差异，并通过单因素及多因素Cox回归模型计算风险比（HR）及95%CI。

研究主要结果

患者基线特征

研究共纳入161例患者，其中110例（68.3%）接受了空芯针穿刺活检（CNB），51例（31.7%）接受了手术切除活检（EB）。原发肿瘤样本以HR+（72.7%）及HER2低表达（69.6%）为主。在HER2低表达患者中，83.6% ECOG评分为1-2分，而HER2零表达（77.3%）及HER2+（85.2%）患者多为0-1分（P=0.033）。此外，脑转移样本中，HR-比例显著高于HR+（39.5% vs. 21.7%，P=0.028）（基线特征见表1）。

表1 患者基线临床及病理特征（基于HR及HER2状态分层）

治疗方案分布

HR+/HER2零或低表达患者中，5例（5.7%）接受了单纯HT，53例（60.2%）接受HT联合CDK4/6i，16例（18.2%）接受化疗；TNBC患者中22例（50%）行单纯化疗，7例（15.9%）为免疫联合化疗；HER2阳性患者中13例（44.8%）接受抗HER2治疗。2例患者参与临床试验（均为治疗组），14例未治疗，19例治疗方案不详。

ER、PR状态演变

原发肿瘤病灶和转移病灶样本之间，ER、PR及HR状态的总体不一致率分别为13%、32.9%及14.3%。其中，PR更易从阳性转为阴性（52.1% vs 6%，P<0.0001）。HR状态一致亚组（n=138）中，HR+99例（71.7%），HR-39例（28.3%）；HR状态不一致亚组（n=23）中，78.3%的转移灶样本HR状态转阴。ER/PR联合分析显示，最常见的转换类型为ER阳性/PR阳性转化成ER阳性/PR阴性（37/90，41.1%）。此外，在ER状态由阳转阴的患者中，Allred评分分布为：12例8分、1例7分、2例4分、1例3分。

HER2状态演变

共49例（30.4%）原发灶与转移灶样本HER2状态不一致。其中，20例（40.8%）由零表达转为低表达、11例（22.5%）由低表达转为零表达、1例（2%）由阳性转为零表达、7例（14.3%）由阳性转为低表达、10例（20.4%）由低表达转为阳性。

2 原发灶和转移灶间生物标志物（HER2/三类分型/五类分型）的演变情况

采用三类分型与五类分型时的不一致性

采用三类分型时，总体不一致率为22.4%（36/161），最常见转换类型为HR+/HER2-转为TNBC（14例，8.7%）；采用五类分型时，总体不一致率升至36.6%（59/161），转换类型以HR+/HER2零表达转为HR+/HER2低表达为主（9例，5.6%）。此外，在原发及转移灶中，HER2低表达均比HR+肿瘤更常见（52.8% vs. 49.7%），具体见图2。

HER2低/零表达演变相关因素

单因素分析显示，HER2不一致可能与年龄较轻、无心脑血管合并症及转移灶ER-相关。多因素分析显示，ER+患者的HER2不一致风险较ER-患者降低约3倍（OR=0.35，95%CI，0.14-0.88，P=0.025），此外，≥50岁患者较年轻患者（＜50岁）风险降低也约3倍（OR=0.37，95%CI，0.13-1.02，P=0.055）。

表2 HER2低/零表达演变相关的单因素/多因素分析

OS相关危险因素

单因素分析显示，ECOG评分、合并症（肝病/糖尿病）、原发及转移灶HR状态、HR不一致及临床分型标准（三分类/五分类）与OS显著相关。三类分型中HER2+及HR+/HER2-患者的OS优于TNBC；五类分型中HR-/HER2零表达患者预后最差。多因素Cox回归分析显示，ECOG≥2分、HER2低表达转为零表达、HER2+转为低表达以及HR不一致等因素显著增加了死亡风险。值得注意的是，五类分型中，HR-/HER2零表达患者较HER2+患者死亡风险升高6.82倍（HR=6.82，95% CI=1.19-39.23，P=0.031）。

3 OS数据的Kaplan–Meier曲线（A：HR一致与不一致分层；B：HER2一致与不一致分层；C：HER2状态演变分层）

4 OS数据的Kaplan–Meier曲线（A：三类分型；B：五类分型）

表3 OS相关危险因素（基于生物标志物演变分层的多变量Cox回归分析）

4 OS相关危险因素（基于三类/五类分型分层的多变量Cox回归分析）

研究结论

本回顾性研究聚焦于乳腺癌生物标志物在疾病进展至远处转移阶段的变化，结果显示乳腺癌原发灶与转移灶生物标志物演变发生率达36.6%（五类分型体系），显著高于传统三类分型的22.4%，提示细化分型可精准识别治疗适应人群。研究还发现，五类分型中HR-/HER2零表达患者OS数据最差（较HER2+死亡风险升高6.82倍，P=0.031），HER2由低表达转为零表达或阳性转低表达可能预示患者不良预后（HR=2.64-4.28），且转移灶ER-及年龄<50岁等因素与HER2低/零表达演变显著相关（OR=0.35-0.37）。此外，36.6%的患者因分型改变需调整治疗策略。总体而言，尽管存在样本量限制及治疗方案变化等局限性，该研究仍提示乳腺癌生物标志物在原发肿瘤和转移灶间的演变较常见，复检复发病灶对调整治疗方案至关重要，相关临床病理因素可为转移情况下的治疗策略提供参考。

参考文献：

[1]Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch. Pathol. Lab Med. 2007; 131; 18–43. 

[2]Wolff AC, Hammond MEH, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol. 2013; 31; 3997–4013.

[3]Wei T, Wang D, Gao S, et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic significance of HER2-low expression in patients with early breast cancer: A systematic review and metaanalysis. Front. Oncol. 2023; 13; 1100332. 

[4]Ergun Y, Ucar G, Akagunduz B. Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer: A systematic review and metaanalysis. Cancer Treat. Rev. 2023; 115; 102538.

[5]Molinelli C, Jacobs F, Agostinetto E, et al. Prognostic value ofHER2-low status in breast cancer: A systematic review andmeta-analysis. ESMO. Open. 2023; 8; 101592.

[6]Khoury T, Mendicino L, Payne Ondracek R, et al. Clinical, epidemiologic, and pathologic significance of ERBB2-low expression in breast cancer. JAMA Netw. Open 2024; 7; e243345.

[7]Khedr M, Gandhi S, Roy AM, et al. Breast biomarkers evolution between primary and distant metastasis: incidence and significance. Histopathology. 2025;86(5):793-804. 

（转自：医学界）