转自：中国医药报

The Medicines Company（以下简称Medicines）是美国的一家中型公司，一开始在全球范围内名不见经传。2019年，诺华以97亿美元收购该公司，该公司才进入很多业界同仁的视野。其实这个时候的Medicines已经打包卖掉了所有上市品种及相关业务，几乎只留下一个推进Inclisiran的团队。Inclisiran的确很让人期待，是预期年销售额峰值达40亿～60亿美元的“超级重磅炸弹”。

Medicines如何起家、如何获得Inclsiran非常值得深思。

Medicines成立于1996年，创始人Clive Meanwell博士曾是罗氏的研发总监。他在罗氏任职时，就对新药研发的“捷径”提出了自己的独特见解，但遗憾的是，见解没有被罗氏所采纳，因此他选择离开罗氏，成立了Medicines。

20世纪90年代后期，创新药研发成本已经高达几亿乃至几十亿美元，不仅一般初创型小公司承担不起，就是制药巨头也会因某些项目开发失败而惨遭“滑铁卢”。Clive Meanwell从中发现了商机，因此他把自己的发家思路定义为临床研发失败项目的二次定位和开发。简单来说，就是梳理临床试验失败项目，分析失败的原因，找出因临床定位不准确或临床试验设计失误而被淘汰的项目，与临床专家和美国食品药品管理局（FDA）沟通，寻找二次开发的路径和价值，再低价买下开发权，并试图复活那些“失败品”。

一、故事从比伐芦定说起

20世纪90年代初期，Biogen正在开展一种水蛭素类似物（BG8967，即比伐芦定）的抗凝研究，最终临床结果显示其疗效不及肝素，因而未达到试验终点。尽管已经进行了两项样本量多达4000人的大规模临床试验，但心灰意冷的Biogen于1994年终止了该项目的研发，随后，该项目作为一个巨大的伤痛渐渐消失在人们的视野。

3年之后，Biogen收到了一份来自Medicines的意外惊喜。1997年3月，Biogen同意以200万美元（首付款）+800万美元（里程碑付款）的方式将比伐芦定的全球权益转让给Medicines，包括Biogen持有的临床试验数据、商标和专利。尽管转让费用不高，但对双方而言可谓皆大欢喜，毕竟当时的Biogen还是一个年净利润仅有4000万～5000万美元的Biotech公司，几百万美元已经是一笔不小的收入。

获得比伐芦定的全球商业化权益之后，Medicines重新评估了急性心脏病发作后的胸痛患者亚组的临床数据，并发现比伐芦定在该亚组患者中的安全性和有效性比肝素有明显的优势，这为产品的二次临床定位提供了强有力的线索。1997年8月，该公司联系FDA并召开会议，在同年12月首次向FDA提交了新药上市申请（NDA）。尽管该公司阐述了比伐芦定在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）或治疗肝素引起的血小板减少症和血小板减少伴血栓形成方面的优势，且4次补充临床药理学和生物药剂学数据，但FDA于1998年10月仍以缺乏安全性和有效性数据为由，投票否决了该产品。

首战受挫，对于一个新公司而言是一个巨大的打击，但Medicines并未气馁，分析总结失败的原因，对此前提交的数据进行二次统计分析，得到了有力的回顾性分析结果，于1999年3月再次向FDA提交NDA。

然而，FDA并不为新增的回顾性分析结果买单，第二轮NDA还是惨遭拒绝。不过这次FDA给予了非常明确的指导性意见，认为该产品缺乏强有力的临床试验数据证明该产品的安全性和有效性，哪怕是非劣效性、等效性证据都能够接受。

经过两次失败后，1999年11月，Medicines第三次向FDA提交NDA。然而令FDA好奇的是，该公司并未新增任何临床试验的证据，只是改了适应证，更新了已开展临床试验的安全性数据。

于是，FDA很快与该公司召开电话会议，并提出相关问题。在与FDA交涉之后，该公司在1999年开展两项小规模临床试验，调整了剂量，最终第四次NDA于2000年12月获得FDA批准，适应证是与阿司匹林联用于PTCA术后不稳定型心绞痛患者的抗凝治疗。在获批上市的同时，FDA要求该公司继续完成相关有效性临床试验。

比伐芦定的成功，对旁观者而言，故事似乎已经结束，但对Medicines而言，故事才刚刚开始。比伐芦定虽然获得FDA批准，但批准的适应证被严格限制。这或许是FDA对临床需求的妥协，而且在批准产品时给该公司留了“作业”——要求完成相关的安全性和有效性临床研究。为了扩大适用人群，该公司在产品上市之后，开展了多项临床试验。该产品为公司累计带来了近50亿美元的销售收入。（一）

（摘编自《跨国药企成功启示录》，中国医药科技出版社出版）