转自：生物谷（维权）

在抗击新冠疫情的全球战役中，mRNA疫苗以其高效、快速的研发和部署为人类筑起了坚实的免疫防线。从Moderna到BioNTech-Pfizer，这些疫苗的成功应用不仅改变了我们对疫苗的认知，也开启了mRNA技术在医学领域的新纪元。然而，尽管mRNA疫苗已经在抗疫中大放异彩，科学家们对其背后的分子机制仍知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines”的研究报告中，来自波兰国际分子与细胞生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭开了mRNA疫苗效力的神秘面纱。文章中，研究人员揭示了关键蛋白TENT5A如何通过“再腺苷酸化”过程显著增强mRNA疫苗的稳定性和免疫效力，这一发现不仅为mRNA疫苗的优化提供了新的思路，也为未来mRNA技术在其他疾病治疗中的应用奠定了基础。

mRNA疫苗能通过编码病毒蛋白来激活人体免疫系统，但其在细胞内的代谢过程，尤其是poly(A)尾的动态变化，一直是科学家们研究的难点。poly(A)尾的长度直接影响mRNA的稳定性和翻译效率，进而影响疫苗的效力。在本研究中，研究人员旨在揭示mRNA疫苗在细胞内的代谢机制，特别是poly(A)尾的变化规律，以及这些变化如何影响疫苗的免疫效力。

研究人员以Moderna的mRNA-1273疫苗和BioNTech-Pfizer的BNT162b2疫苗为对象，利用纳米孔测序技术（Nanopore sequencing）对单个mRNA分子进行分析，重点关注其poly(A)尾的动态变化。实验涉及多种细胞系，包括HEK293T、A549和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（mBMDMs）及人类单核细胞来源的巨噬细胞（hMDMs）。通过在这些细胞中转染疫苗mRNA并在不同时间点收集样本进行测序分析，研究人员详细描绘了mRNA疫苗在细胞内的代谢过程。

研究发现，mRNA-1273在细胞内的poly(A)尾会发生快速降解，但同时也会被TENT5A蛋白重新腺苷酸化，从而延长其长度并增强稳定性。这种再腺苷酸化现象在巨噬细胞中尤为显著，且与疫苗的免疫效力密切相关。相比之下，BNT162b2的再腺苷酸化效率较低，这可能与其较低的膜相关性有关。

TENT5A在疫苗效力中的关键作用

研究人员还发现，TENT5A的表达在疫苗注射部位的巨噬细胞中显著上调，这表明TENT5A在疫苗诱导的免疫反应中发挥着关键作用。为了进一步验证TENT5A的作用，研究人员在体外实验中敲除了TENT5A和TENT5C基因，结果发现mRNA-1273的稳定性和poly(A)尾长度显著下降。此外，通过小鼠模型实验，研究人员观察到TENT5A基因敲除小鼠在接种mRNA疫苗后产生的抗刺突蛋白IgG水平显著低于野生型小鼠，这进一步证实了TENT5A在增强疫苗免疫效力中的关键作用。

研究意义与未来展望

本研究首次揭示了mRNA疫苗在细胞内的代谢机制，特别是TENT5A介导的再腺苷酸化过程。这一发现不仅丰富了科学家们对mRNA代谢的理解，也为优化mRNA疫苗的设计提供了新的策略。通过增强TENT5A的活性或设计更易被TENT5A识别的mRNA结构，未来研究人员有望进一步提高mRNA疫苗的稳定性和免疫效力。

此外，这一机制的发现也为mRNA技术在其他疾病治疗中的应用提供了新的思路。例如，在癌症治疗中，通过增强抗原表达来激活宿主机体免疫系统的功能。随着科学家们对mRNA技术的不断探索，我们有理由相信，mRNA疫苗将在未来的医学领域发挥更大的作用。

参考文献：

Krawczyk, P.S., Mazur, M., Orzeł, W. et al. Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08842-1

（转自：生物谷）