转自：一度医药

每年2月的最后一天是“罕见病日”，这是一个关注罕见病治疗进展以及尚未填补的治疗空白的契机。根据美国国家罕见病组织的统计，罕见病被定义为在美国影响人数少于20万人的疾病，全球约有3.5亿人受到罕见病的困扰。目前已知的罕见病有约7000种，其中超过90%的疾病尚无FDA批准的治疗方法。然而，针对这些疾病的治疗研发仍在不断推进，尤其是在一些小型公司中。以下是自去年罕见病日以来获得药物批准的五种罕见病。

一、杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）

杜氏肌营养不良症是一种相对常见的罕见病，大约每3600名男婴中就有1人患病。这种X连锁遗传病影响肌肉中的抗肌萎缩蛋白，导致骨骼肌和心肌进行性衰弱。

2023年和2024年，DMD患者迎来了多种治疗批准，包括Sarepta Therapeutics的Elevidys和Catalyst Pharmaceuticals的Agamree。最新获批的是ITF Therapeutics的Duvyzat（givinostat），这是一种小分子疗法，靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC），这种酶会调节肌肉中的基因和蛋白质表达。

“HDAC失调是DMD患者缺乏抗肌萎缩蛋白的主要后果之一。”ITF负责人Matt Trudeau在2024年3月FDA决定前表示：我们相信givinostat的作用机制有可能抑制HDAC的病理性过度活跃，从而影响导致肌肉损伤的事件级联反应，进而可能对抗疾病病理，减缓肌肉退化。

在3期Epidys试验中，givinostat达到了从基线到72周四阶爬行评估变化的主要终点。ITF的母公司Italfarmaco开发了这种药物，还报告称其在关键次要指标上也显示出“有利结果”，包括北星运动功能评估（NSAA）量表。在NSAA上，接受新药物治疗的患者在18个月后恶化程度低于安慰剂组。Givinostat通常耐受性良好，未出现与治疗相关的严重或严重不良事件。

二、异染性脑白质营养不良（Metachromatic Leukodystrophy，MLD）

异染性脑白质营养不良是一种代谢性疾病，每10万名活产婴儿中约有1人患病。它由_arylsulfatase-A_（_ARSA_）基因突变引起，该基因编码一种分解硫酸酯的酶，其特征是硫酸酯在大脑、肝脏、肾脏、脾脏等身体部位的病理性积累。随着时间的推移，这种积累可能导致器官损伤和神经系统问题，患者通常会出现运动、行为和认知问题，以及癫痫发作。大多数患者在发病后5年内死亡。

2024年3月，FDA批准了首个针对早期青少年或早期症状性疾病的治疗方法Lenmeldy（atidarsagene autotemcel）。这种基因疗法由Orchard Therapeutics销售，利用患者自身的干细胞传递一个功能正常的_ARSA_基因。Lenmeldy还于2020年12月在欧盟获批，商品名为Libmeldy。

FDA对Lenmeldy的批准基于两项单臂、开放标签试验的数据，共纳入37名儿童MLD患者。在中位随访时间为6.76年的情况下，Lenmeldy与自然史数据相比显著提高了总生存率。这种基因疗法还保留了晚发性婴儿MLD患者的运动和认知功能。Lenmeldy最常见的不良事件包括发热性中性粒细胞减少症、口腔炎、呼吸道感染和皮疹。

三、WHIM综合征

根据美国国立卫生研究院的数据，美国被诊断为WHIM综合征的人数少于1000人。该综合征名称由疾病四种特征的首字母组成：疣、低丙种球蛋白血症（抗体水平低）、感染和髓系滞留（一种白细胞疾病）。这种综合征由趋化因子受体（_CXCR4_）基因突变引起，导致由此产生的蛋白质活性增加。

2024年4月，FDA批准了X4 Pharmaceuticals的Xolremdi（mavorixafor）作为首个针对WHIM的靶向治疗药物。Xolremdi是一种口服CXCR4拮抗剂，可将白细胞从骨髓吸引到血液中，以改善免疫缺陷。它适用于12岁及以上的患者。

来自4WHIM试验的III期结果显示，与安慰剂相比，Xolremdi使年化感染率降低了60%；试验参与者的感染次数不到安慰剂组的1/4.5。

杜克大学医学院的副教授、4WHIM试验的主要研究者Teresa Tarrant去年表示，此前针对该疾病的治疗仅是支持性的。“我认为，对于许多患者来说，有一种靶向疗法……一种能够直接纠正个体潜在问题的疗法，我认为这让他们充满希望，充满乐观。”Tarrant说，“我认为WHIM将成为罕见病的典型代表，展示现代医学在设计治疗潜在遗传疾病疗法方面的能力。”

四、尼曼-皮克病C型（Niemann-Pick Disease Type C，NPC）

尼曼-皮克病C型是一种超罕见的溶酶体贮积病，每15万人中约有1人患病。这种疾病会逐渐损害患者的生理和认知功能。它由_NPC1_和_NPC2_基因突变引起，这些突变阻碍了身体清除细胞内胆固醇和其他脂质的能力，导致它们在大脑和其他重要器官中病理性积累。NPC影响患者的言语、运动和吞咽功能。根据FDA的说法，NPC患者的预期寿命通常只有大约13岁。

2024年9月，NPC疗法获得了两次批准。第一个是Zevra Therapeutics的Miplyffa（arimoclomol），这是一种口服药物，适用于2岁及以上的患者，旨在与miglustat联合使用，miglustat是一种用于治疗NPC神经症状的小分子。据该公司称，Miplyffa激活转录因子，从而上调协调溶酶体表达和调节（CLEAR）基因。

在临床试验中，Zevra发现Miplyffa与miglustat联合使用在12个月的治疗期间停止了疾病进展，降低了患者NPC症状严重程度的评分。与此同时，仅接受miglustat治疗的患者症状有所进展。

第二次批准是IntraBio的Aqneursa（levacetylleucine），适用于体重至少15公斤的成人和儿童。据该公司称，尚不清楚Aqneursa的靶点，但它可能激活小脑中的脑葡萄糖代谢，从而增强小脑活动。

一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究发现，在患者接受Aqneursa治疗的12周内，其步态、坐姿、站姿和言语等功能表现有所改善。该药物耐受性良好，常见副作用包括呕吐、腹痛、吞咽困难和上呼吸道感染。该药物标签上注明，如果在怀孕期间使用，可能会对胚胎-胎儿造成伤害。

FDA罕见病、儿科、泌尿和生殖医学办公室主任Janet Maynard在一份声明中表示，NPC疗法的连续批准突显了FDA支持罕见病创新疗法开发的承诺。

五、脑腱黄瘤病（Cerebrotendinous Xanthomatosis，CTX）

脑腱黄瘤病是一种非常罕见的代谢性疾病，全球发病率为百万分之一。该病以无法分解某些胆固醇和其他脂质为特征，导致它们在全身，尤其是在大脑和结缔组织中有毒积累。CTX患者在成年早期会出现神经异常，包括癫痫发作以及运动和言语问题。

就在上周，CTX迎来了首个获批药物，FDA批准了Mirum Pharmaceuticals的口服疗法Ctexli（chenodiol）。CTX由_CYP27A1_基因突变引起，该基因编码一种将胆固醇分解为胆汁酸的酶，Ctexli则补充了体内胆汁酸的水平，减少了导致疾病的有毒代谢物的积累。

Mirum提交的药物批准申请包括了来自III期RESTORE研究的数据，2024年6月的研究结果显示，该药物能够“以高统计学意义”降低胆汁醇水平，生物技术公司当时表示。与安慰剂相比，Ctexli的益处高出20倍。与Ctexli相关的最常见不良事件包括高血压、肌肉无力和腹泻，其标签上还注明了潜在的肝毒性。

罕见病患者群体一直面临着诸多挑战，每一种新批准的疗法对于他们来说都是一份宝贵的希望。希望未来能有更多有效的疗法问世，帮助这些患者改善生活，战胜疾病。

（转自：一度医药）